Kako lahko mutacije vodijo do shizofrenije, bipolarne motnje
Eno takšnih mutacij, znano kot DISC1 - okrajšava za "Disrupt in Schizophrenia-1" - so prvič ugotovili v veliki škotski družini z visoko stopnjo shizofrenije, bipolarne motnje in depresije.
Študije so od takrat pokazale, da lahko mutacije DISC1 povzročijo spremenjeno možgansko strukturo in poslabšajo kognicijo, vendar ni bilo natančno znano, kako se to zgodi. Nova študija Li-Huei Tsai, direktorja Picowerjevega inštituta za učenje in spomin na Massachusetts Institute of Technology, kaže, da mutacije DISC1 ovirajo določeno signalno pot v nevronih, ki je ključnega pomena za normalen razvoj možganov.
Na genskem pregledu 750 ljudi, med katerimi so bili nekateri zdravi, nekateri pa so imeli psihiatrične motnje, so raziskovalci našli več pogostih različic gena DISC1. Kljub temu da so te mutacije motile normalen razvoj možganov, niso bile nujno dovolj, da bi same povzročile bolezen, so povedali raziskovalci.
»Veliko [človeške populacije] ima to [genetsko napako] in verjetno ima dejansko nekaj napak v razvoju možganov. Vendar je tudi povsem jasno, da samo po sebi ne zadostuje za povzročitev psihiatrične motnje, «pravi Tsai.
"To se zelo sklada z mislijo, da mora verjetno obstajati kombinacija več različnih genetskih variacij, da se sproži klinično merljiv rezultat."
V drugi študiji, objavljeni leta 2009, so Tsai in njeni sodelavci pokazali, da gen DISC1 uravnava celično signalno pot, znano kot Wnt, za katero je bilo ugotovljeno, da spodbuja širjenje izvornih celic med embrionalnim razvojem. Kar je najpomembneje v smislu psihiatrične bolezni, signalizacija Wnt spodbuja širjenje nevroprogenitornih celic, ki so nezrele celice, ki sčasoma postanejo nevroni.
"Ugotovili smo, da DISC1 dejansko ohranja integriteto signalizacije Wnt," pravi Tsai. »Torej, če se DISC1 iz kakršnega koli razloga izgubi, je signal Wnt oslabljen. To je povzročilo tudi moteno širjenje nevroprogenitorjev in razvoj možganov. "
Tsai in njeni sodelavci so pokazali, da DISC1 uravnava signalizacijo Wnt z izklopom encima, znanega kot Gsk3-beta. (Raziskovalci ugotavljajo, da je Gsk3-beta tudi tarča litija, ki je običajno zdravljenje bipolarnih bolezni.) "V tem prispevku smo predlagali, da je DISC1 v bistvu endogeni litij, da se ohrani celovitost signalizacije Wnt," pravi Tsai.
V novem Nevron papirja, je Tsaijev laboratorij raziskal vpliv mutacij DISC1 na človeško populacijo. Skupaj z raziskovalci iz Stanleyevega centra za psihiatrične raziskave na Inštitutu Broad so sekvencirali gen DISC1 pri več kot 700 ljudeh - približno polovica jih je imela shizofrenijo ali bipolarno motnjo, ostali so bili zdravi - in ugotovili več različic gena DISC1.
Vendar nobena od teh posameznih mutacij ni bila bistveno pogostejša pri oboleli populaciji kot zdrava populacija. "To kaže na to, da različice DISC1 pri ljudeh same po sebi ne povzročajo bolezni," pravi Tsai.
Raziskovalci so izbrali štiri najpogostejše mutacije DISC1 in preizkusili njihove učinke na miših, cebricah in človeških celicah. Izkazalo se je, da tri od teh različic vodijo do oslabljene signalizacije Wnt, so ugotovili raziskovalci. Nekatere od teh mutacij pa so našli pri zdravih ljudeh, zato niso dovolj, da bi sami povzročili bolezen.
Četrta varianta ni vplivala na signalizacijo Wnt, je pa oslabila sposobnost nevronov, da se med razvojem možganov premikajo na pravo mesto in tvorijo vezi z drugimi celicami.
Tsai pravi, da ni presenetljivo, da čeprav genetske okvare očitno povzročajo nekatere okvare na celični ravni, ne vodijo vedno do bolezni. »Možgani so res izjemen organ. Prav tako je plastičen in ima tako ogromno zmogljivosti, da nadomesti kakršne koli napake, «pravi.
Pričakuje, da bodo prihodnje študije razkrile druge genske mutacije, ki so prav tako potrebne za nastanek shizofrenije in drugih psihiatričnih motenj.
Študija je bila objavljena v številki revije 17. novembra Nevron.
Vir: Massachusetts Institute of Technology
