Nova klinična preskušanja preizkušajo neobičajne načine za boj proti Alzheimerjevi bolezni

Alzheimerjeva bolezen prizadene približno 5 milijonov posameznikov v ZDA in povzroči kopičenje kognitivne funkcije zaradi kopičenja beljakovin beta-amiloida in tau v možganih. Prejšnja prizadevanja za boj proti tej bolezni so bila usmerjena v razvoj zdravil, ki so usmerjena v beta-amiloid, vendar je bilo takšno zdravljenje pri bolnikih doslej neuspešno. Trenutno se v kliničnih preskušanjih v ZDA in Evropi preizkuša več novih vznemirljivih pristopov za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Ta preskušanja bodo ocenila učinkovitost protivirusnega zdravila, ki se običajno uporablja za zdravljenje herpesa, in novega cepiva, ki ustvarja protitelesa proti beljakovinam tau.

Alzheimerjeva bolezen je bila prvič ugotovljena leta 1906 in je najpogostejši vzrok za demenco, odgovorna za približno 60–70 odstotkov primerov demence. Alzheimerjeva bolezen prizadene pretežno starejše, vendar približno 5 odstotkov primerov vključuje zgodnjo bolezen (pred 65. letom). Prevladujoči simptomi Alzheimerjeve bolezni so izguba spomina in drugih intelektualnih zmogljivosti, ki morajo biti dovolj hude, da motijo ​​vsakodnevno delovanje. Nihanje razpoloženja in vedenjske težave so prav tako prevladujoči simptomi. Ko bolezen napreduje, lahko vplivajo tudi na motorične funkcije, ki zavirajo sposobnost govora, požiranja in celo hoje. Prizadeti posamezniki običajno preživijo med 4–20 leti po času, ko njihovi simptomi postanejo opazni za druge, s povprečnim časom preživetja 8 let.

Raziskave vzrokov za Alzheimerjevo bolezen so pokazale, da imata dve beljakovini, beta-amiloid in tau, ključno vlogo pri motenju živčnih procesov, ki so osnova za spomin in druge kognitivne sposobnosti. Beta-amiloid običajno deluje v boju proti oksidativnemu stresu, uravnava transport holesterola in se bori proti bakterijam v možganih. Pri Alzheimerjevi bolezni pa se beta-amiloid preveč proizvaja. Presežek beljakovin tvori grude ali plake okoli nevronov, ki lahko motijo ​​prenos živčnih impulzov. Tau je v izobilju v nevronih in običajno deluje tako, da stabilizira celične beljakovine, imenovane mikrotubule v nevronskih aksonih. Pri Alzheimerjevi bolezni nastajajo pomanjkljive oblike tauja, ki pogosto vsebujejo veliko število vezanih fosfatnih skupin, imenovanih hiperfosforilirani tau. Poškodovani tau ne stabilizira mikrotubulov in se veže skupaj v netopne agregate ali "zaplete" beljakovin. Nabiranje teh nevrofibrilarnih zapletov znotraj nevronov v kombinaciji z amiloidnimi plaki, ki obkrožajo nevrone, moti komunikacijo med celicami v možganih.

Trenutne terapije za Alzheimerjevo bolezen vključujejo zdravila za zdravljenje simptomov demence z uravnavanjem ravni nevrotransmiterjev; nobeno od teh načinov zdravljenja pa neposredno ne obravnava vzroka bolezni. Raziskovalna prizadevanja so se osredotočila na iskanje zdravila, ki lahko prepreči kopičenje oblog z motenjem sinteze in agregacije beta amiloida. Na žalost ta zdravila kljub obljubljivim predkliničnim podatkom iz študij na živalih niso uspela pri ljudeh ali so imela uničujočih stranskih učinkov. Na primer, eno proti beta-amiloidnemu cepivu je povzročilo meningoencefalitis ali vnetje možganskega tkiva in okoliških membran. Ta neželeni učinek je lahko posledica reakcije cepiva z beta-amiloidom, ki je običajno prisoten v stenah krvnih žil. Tako resni neželeni učinki so bili razlog za prenehanje preskušanja, raziskovalci pa so pozneje svojo pozornost usmerili na druga možna zdravljenja.

Raziskovalna skupina, ki jo vodi Hugo Lövheim z Oddelka za medicino in rehabilitacijo v skupnosti in Enote za geriatrično medicino na univerzi Umeå na Švedskem, pilotira prvo klinično študijo, ki obravnava učinek zdravila herpes virus na Alzheimerjevo bolezen. Lövheimova skupina je že prej pokazala, da je okužba z virusom herpesa povezana s povečanim tveganjem za Alzheimerjevo bolezen. Ljudje, ki so pozitivno testirali na protitelesa, povezana z reaktivirano obliko virusa herpes simplex tipa 1 (HSV-1 anti-IgM), so podvojili tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni. Tako so raziskovalci domnevali, da lahko možganske signalne poti, ki jih aktivira virus, sprožijo bolezen in obratno, da lahko protivirusna zdravila spremenijo simptome bolezni.

Študija VALZ-Pilot trenutno zaposluje udeležence z Alzheimerjevo boleznijo, da bi raziskali učinke valaciklovirja, ki ga prodaja blagovna znamka Valtrex, zdravila, ki je običajno predpisano za zdravljenje genitalnega herpesa, vročinskih herpesov in skodle. Šestintrideset udeležencev bo prejemalo štiri tedne zdravljenja z mamili. Pregledali bodo označevalce v hrbtenični tekočini, da bi ocenili učinek zdravila na več parametrov Alzheimerjeve bolezni, vključno z ravnjo beljakovin tau. Podmnožici preiskovancev bo opravljena tudi analiza slikanja možganov s pozitivno emisijsko tomografijo (PET). Z uporabo sledilca, ki se kopiči v celicah z aktivno herpesno okužbo, lahko ta metodologija potencialno odkrije to okužbo v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo.

Drugi nov pristop k zdravljenju Alzheimerjeve bolezni, ki so ga vodili Petr Novak in sodelavci iz Karolinske Institutet na Švedskem, je izdelava cepiva, usmerjenega proti beljakovinam tau. Prejšnja zdravljenja cepiv proti Alzheimerjevi bolezni, ki so se doslej izkazala za neuspešna, so bila osredotočena le na beta-amiloid. Novo cepivo AADvac1 bo spodbudilo telo, da ustvari protitelesa proti tau. Ustvarjanje protiteles proti tau bo upal, da bo imunski sistem usmeril k čiščenju beljakovin tau iz možganskih celic, podobno kot se bori proti virusom in bakterijam.

Razvoj cepiva tau ni bil enostaven; tau je beljakovina, ki jo najdemo tudi v zdravih možganih, zato bi lahko odstranjevanje "zdravega tau" s cepivom imelo negativne stranske učinke. Raziskovalci so primerjali razlike v strukturi zdravih in patoloških beljakovin tau ter ugotovili, kaj imenujejo "ahilova peta" nenormalnih beljakovin. Nato so lahko ustvarili cepivo, ki prepozna to lastnost nenormalnih beljakovin, kar daje specifičnost zdravljenja za tau, ki povzroča bolezni.

Zaenkrat je cepivo AADvac1 v prvi fazi kliničnih preskušanj, ki vključuje dajanje zdravila zdravim prostovoljcem za oceno neželenih učinkov, vendar ne obravnava učinkovitosti. Zaenkrat niso opazili nobenih resnih neželenih učinkov, prostovoljci pa so na mestu injiciranja imeli le manjše reakcije, podobno kot pri drugih vrstah cepiv. Pomanjkanje neželenih učinkov je obetaven prvi korak. Poleg tega je preskus tudi dokazal učinkovitost zdravila za izzivanje imunskega odziva, kar je ključni dejavnik za njegov uspeh. Ti obetavni predhodni podatki dajejo prepotrebno upanje za bolnike z Alzheimerjevo boleznijo in njihove družine.

LITERATURA

Hippius H, Neundörfer G. (2003) Odkritje Alzheimerjeve bolezni. Dialogi Clin Neurosci. 5 (1): 101–8. PMID: 22034141.

Marciani D. (2016) Retrospektivna analiza napredka cepiva proti Alzheimerjevi bolezni - nujna potreba po novih razvojnih strategijah. J Neurochem. 137 (5): 687-700. doi: 10.1111 / jnc.13608.

Novak P, RSchmidt R, Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, Vince-Kazmerova Z, Katina S, Fialova L, Prcina M, Parrak V, Dal-Bianco P, Brunner M, Staffen W, Rainer M, Ondrus M, Ropele S, Smisek M, Sivak R, Winblad B, Novak M. (2016) Varnost in imunogenost cepiva tau AADvac1 pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo: randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje faze 1. Lancetova nevrologija. S1474-4422 (16) 30331-3. doi: 10.1016 / S1474-4422 (16) 30331-3.

Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) Reaktivirana okužba s herpes simpleksom poveča tveganje za Alzheimerjevo bolezen. Alzheimers Dement. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

Ta gostujoči članek se je prvotno pojavil na večkrat nagrajenem spletnem dnevniku o zdravju in znanosti ter skupnosti možganov, BrainBlogger: Targeting Alzheimer's: New Unorthodox Approaches.