Študija miši ugotavlja nov cilj za zdravljenje depresije

Raziskovalci na Medicinski fakulteti Univerze Stanford so odkrili molekularni mehanizem, ki je odgovoren za enega najpomembnejših simptomov hude depresije: anhedonijo, izgubo sposobnosti doživljanja užitka.

Medtem ko je bila študija izvedena na miših, je možganski krog, vključen v to novo pot, med glodalci in ljudmi večinoma enak, kar povečuje verjetnost, da bi lahko ugotovitve pokazale na nove terapije za depresijo in druge motnje, ugotavljajo raziskovalci.

Robert Malenka, dr.Med. Dr. Robert Malenka in profesor Nancy Friend Pritzker, medtem ko je verjetno, da vsak šesti Američan v življenju trpi za depresijo v življenju, trenutno zdravilo ne zadostuje ali sčasoma preneha delovati pri približno 50 odstotkih bolnikov. Psihiatrija in vedenjske vede.

"To je morda zato, ker vsa trenutna zdravila za zdravljenje depresije delujejo po istih mehanizmih," je dejal. »Povečajo raven ene ali druge majhne molekule, ki ju nekatere živčne celice v možganih uporabljajo za signaliziranje. Za boljše zdravljenje je treba natančneje razumeti možgansko biologijo, ki je osnova za simptome depresije. "

Malenka je starejša avtorica nove študije, objavljene leta Narava, ki kaže, kako hormon, za katerega je znano, da vpliva na apetit, izključi sposobnost možganov, da doživljajo užitek, ko je žival pod stresom.

Hormon, melanokortin, signalizira možgansko nagrajevalno vezje, ki se je razvilo, da bi živali usmerjalo k virom, vedenju in okolju - kot so hrana, seks in toplota -, ki jim povečujejo možnosti za preživetje.

Posebni vzroki depresije niso dobro razumljeni, so povedali raziskovalci. Laboratorijskega testa za depresijo ni - diagnoza temelji predvsem na bolnikovih lastnih poročilih o letargiji, malodušju, obupu ter motnjah apetita in spanja - a ključni simptom je anhedonija, znana tudi kot blues.

Pri iskanju novih spojin za boj proti depresiji pa so razvijalci zdravil običajno uporabili teste vedenja miši, ki morda res ne odražajo te ključne značilnosti depresije - in po mnenju Malenke lahko tudi omejijo iskanje učinkovitih zdravil.

Za to študijo so Malenka in njegovi kolegi namesto tega preizkusili sposobnost miši, da izkusi uživanje. V drugem odmiku od bolj običajne prakse v študijah depresije so znanstveniki izvedli svoje vedenjske meritve, potem ko so miši izpostavili kroničnemu stresu, namesto da bi običajne miši preprosto postavili v en sam stresni položaj.

Raziskovalec posebej ugotavlja test "prisilnega plavanja", kjer znanstveniki vržejo glodalca v vodo in izmerijo, kako dolgo traja, da žival opusti poskus s plavanjem - rezultat naj bi nakazoval "vedenjski obup".

Raziskovalci pravijo, da je ta predpostavka rdeči sled, ker podganam in miši pripisuje stanje duha - obup.

Namesto tega so se raziskovalci odločili za uporabo kronično stresnih miši za raziskovanje učinka naravne molekule, melanokortina.

"Nekaj ​​razpršenih študij je nakazovalo, da kronični stres poveča raven melanokortina v možganih," je dejala Malenka. "In znano je bilo, da imajo živali pod stresom večje število receptorjev za melanokortin v jedru accumbens," kar je ključno področje nagradnega kroga.

Vendar še ni bilo znano, ali je melanokortin dejansko vplival na nucleus accumbens ali kako, je dejal. "Želeli smo izvedeti, ker smo se spraševali, ali lahko z uravnavanjem aktivnosti melanokortina z zdravilom lajšamo ali preprečimo glavni simptom depresije," je pojasnil.

Malenkina ekipa je miši podvrgla kroničnemu stresu, tako da jih je v osmih dneh zaprla za tri do štiri ure na dan v majhnih ceveh z luknjami v njih.

Nato so miši podvrgli preizkusu preferenc na saharozo, ki se pogosto uporablja v laboratorijih. Raziskovalci ugotavljajo, da če miši izbirate med vodo in vodo, ki vsebuje raztopljeni sladkor, običajno izberejo sladkorno vodo. Vendar pa kronično obremenjene miši izgubijo to prednost, tako kot ljudje, ki trpijo za depresijo, izgubijo veselje do svojega življenja.

Malenka poroča, da je stresno zaprtje očitno zmanjšalo naklonjenost miši sladkorni vodi pred navadno vodo. Živali so izgubile tudi približno pet do deset odstotkov svoje telesne teže, kar je še en pogost simptom depresije, je dejal.

Raziskovalci so uporabili tudi elektrofiziološke, biokemične in tehnike prenosa genov, da bi natančno opredelili možgansko vezje, ki je vključeno v stresne spremembe vedenja, do molekularne ravni.

Na primer, znanstveniki so natančno preučili živčne celice v nucleus accumbens, ki vsebujejo receptorje za melanokortin.

Znanstveniki so ugotovili, da sta kronični stres in neposredno dajanje melanokortina zmanjšala signalno moč nekaterih drobnih elektrokemičnih stikov, znanih kot sinapse, na nizu živčnih celic v jedru, ki vsebuje receptorje za melanokortin. Ko so bili ti receptorji odstranjeni, isto stresno zaprtje ni več povzročalo sprememb v sinapsah teh živčnih celic.

Hkrati so se miši kljub enotedenskim stresnim izkušnjam spet normalizirale in živali niso več izgubljale teže.

Nato so raziskovalci kokain zamenjali za vodo. S kokainom so dosegli enake rezultate kot v prejšnjih eksperimentiranjih, kar je nadaljnji dokaz, da kronične spremembe v možganih, ki jih povzroča stres, zaradi delovanja melanokortina povzročijo, da žival izgubi sposobnost doživljanja užitka, so povedali raziskovalci.

Poleg tega so Malenka in njegovi sodelavci pokazali, da možgansko vezje, ki prenaša depresijo sporočila melanokortinu na nagradno vezje, deluje neodvisno od vezja, ki je odgovorno za to, da miš odpove, ko igra postane preveč težka. Raziskovalci so poudarili, da manipulacija poti, povezane z melanokortinom, v jedru accumbens ni vplivala na delovanje miši v testu prisilnega plavanja, in poudarili, da so miši pod stresom odnehali prav tako, ko so bili receptorji za melanokortin v njihovem jedru izčrpani kot takrat, ko so niso bili.

Poti melanokortina že zanimajo farmacevtska podjetja, je dejala Malenka, ker se zdi, da sodeluje pri motnjah apetita. To pomeni, da podjetja že imajo na voljo posnemovalce melanokortina in zaviralce, ki bi jih lahko uporabili v kliničnih testih, da bi ugotovili, ali obvladovanje pacientovega signaliziranja melanokortina lajša anhedonijo, je dejal.

To bi lahko imelo posledice poleg zdravljenja depresije, ker se anhedonija kaže pri drugih nevropsihiatričnih sindromih, kot je shizofrenija, pa tudi pri smrtno bolnih ljudeh, ki so opustili upanje, je zaključil.

Vir: Univerzitetni medicinski center Stanford