Študija miši naredi velik korak k hitrodelujočim antidepresivom

Nova študija je prvič opisala, kako SSRI sprožijo svoje delovanje s ciljanjem na določeno vrsto živčnih celic. Ugotovitve, objavljene prejšnji teden v revijiNevron, lahko zagotovi pot do novih antidepresivov, ki ne bi bila samo varnejša za uporabo kot obstoječe, ampak bi delovala tudi hitreje.

V zadnjih 30 letih so tablete, kot sta Prozac ali Zoloft - skupaj znani kot selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina ali SSRI - milijonom ljudi ponudili način, kako razkriti težki plašč depresije.

Ta zdravila so bila zasnovana za povečanje dostopa živčnih celic do serotonina, kemikalije, ki pomaga možganom uravnavati določena čustva. Kljub temu raziskovalci še vedno ne vedo natančno, kako zdravila delujejo za prilagajanje zmotne možganske kemije ali kako izboljšati njihovo delovanje.

Doktor Lucian Medrihan, ki je vodil študijo, pojasnjuje, da čeprav lahko obstoječi SSRI povzročijo zmerne učinke v nekaj urah ali celo minutah, se večina ljudi v resnici ne začne bolje počutiti, dokler niso že dolgo uživali zdravila. Medrihan je raziskovalna sodelavka v laboratoriju nevroznanstvenika in nobelovca dr. Paula Greengarda.

Zamuda pri ukrepanju je glavna pomanjkljivost pri zdravljenju klinične depresije. Zdravila lahko povzročijo tudi številne neprijetne neželene učinke, vključno s slabostjo, omotico, povečanjem telesne mase in spolno disfunkcijo.

Raziskovalci pravijo, da je osnovna ideja SSRI relativno preprosta. Ko nevron sprosti serotonin, da signalizira drugo celico, običajno absorbira odvečne količine nevrotransmiterja in mu prepreči zadrževanje v prostoru, kjer se živčni celici srečata.

Zdravila motijo ​​ta korak čiščenja in v bistvu podaljšajo signal. Kaj se zgodi potem, pa je nevroznanstvenikom trda matica zaradi notranje zapletenosti možganov.

Na val serotonina bi lahko vplival vsaj 1000 vrst nevronov in se ne odzovejo vsi enako -
nekateri se na primer sprožijo, drugi pa se umirijo.

"To je zato, ker je v različnih nevronih v različnih kombinacijah prisotnih 14 vrst serotoninskih receptorjev," je dejal dr. Yotam Sagi, višji znanstveni sodelavec v laboratoriju Greengard. Kako se celica odzove na nevrotransmiter, je odvisno od določene mešanice receptorjev, ki jih nosi.

Sagi in Medrihan sta se lotila najzgodnejših molekularnih korakov, s katerimi SSRI zavirajo depresijo. Da bi zožili iskanje, so se izostrili na območju možganov, znanem kot zobni girus, in na določeni skupini celic, imenovanih nevroni, ki izražajo holecistokinin (CCK), za katere so domnevali, da so na njih vplivale spremembe serotonina, ki jih povzročajo SSRI.

S pomočjo tehnike, imenovane prevajanje afinitetnega čiščenja ribosoma, ki so jo pri Rockefellerju razvili Nathaniel Heintz in Greengard, je Sagi uspel identificirati serotoninske receptorje, prisotne v celicah CCK.

"Dokazali smo lahko, da je ena vrsta receptorjev, imenovana 5-HT2A, pomembna za dolgoročni učinek SSRI," pravi, "medtem ko druga, 5-HT1B, posreduje pri začetku njihovega učinka."

Nato je Medrihan pripravil vrsto zapletenih poskusov, da bi ugotovil, ali lahko posnema odziv SSRI z manipulacijo nevronov CCK pri živih miših.

Delovanje teh celic je zatrl s kemogenetiko, tehniko, ki omogoča vklop ali izklop živčnih celic po volji, in v mišje možgane postavil plošče drobnih elektrod. Nato je spremljal sprožitev drugih nevronov v zobnem girusu.

"Samo pred petimi leti ta raziskava ne bi bila izvedljiva," je dejal o vključenih metodah.

Rezultati so bili nedvoumni: ko so bili mišji nevroni CCK inhibirani, so se zasvetile iste živčne poti, ki posredujejo odzive na SSRI. Pri usmerjanju teh celic so znanstveniki na videz poustvarili pospešen odziv, podoben Prozacu, brez samega zdravila.

Izvajali so tudi vedenjske poskuse tako, da so miši postavili v bazen in spremljali njihove plavalne vzorce.

Potem ko so bili nevroni CCK na kratko utišani, je bilo vedenje teh živali, ki niso prejele nobene droge, podobno kot pri drugih miših po zdravljenju z zdravilom Prozac: Plavale so dolgotrajno.

Greengard pravi, da raziskave rešujejo pomembno vprašanje na tem področju. "Veliko različnih vrst sinaps v možganih uporablja serotonin kot nevrotransmiter," je dejal.

"Glavno vprašanje je bilo ugotoviti, kje v nešteto nevronih antidepresivi sprožijo svoje farmakološko delovanje."

Ugotovitve, ki opredeljujejo nevrone CCK v zobnem girusu kot zanimivo mesto, bodo znanstvenikom pomagale razumeti, kako delujejo antidepresivi SSRI, "in naj bi olajšale tudi razvoj novih razredov močnih in selektivnih zdravil", je dejal Greengard.

Takšne prihodnje terapije bi verjetno delovale hitreje kot obstoječe SSRI in bi lahko povzročile tudi manj neželenih učinkov.

Vir: Univerza Rockefeller