Zebrafish to Man, sledenje genetiki avtizma

Morda se zdi, da je od zebrafish do človeka dolga pot, toda skupina biologov z MIT preiskuje genetske osnove avtizma, shizofrenije in drugih motenj človeških možganov, tako da se osredotoča na sladkovodno brno.

Kakor koli se že zdaj zebraf že dolgo preučuje kot model za razvoj možganov z molekularne, genetske in nevroznanstvene perspektive. V novi študiji so raziskovalci začeli raziskati skupino približno dva ducata genov, za katere je znano, da pri približno 1 odstotku avtističnih bolnikov manjkajo ali pa se podvajajo.

Čeprav je bila večina funkcij genov neznana, so raziskovalci odkrili, da skoraj vsi povzročajo nepravilnosti v možganih, ko jih izbrišejo v zarodkih zebrafish.

Ugotovitve bi morale raziskovalcem pomagati določiti gene za nadaljnje preučevanje na sesalcih, je dejala dr. Hazel Sive, profesorica biologije in izredna dekanka MIT-ove šole za znanost.

Avtizem naj bi izhajal iz različnih genetskih napak; ta raziskava je del širokega prizadevanja za prepoznavanje genov krivcev in razvoj zdravil, ki so usmerjena nanje.

"To je v resnici cilj - preiti iz živali, ki ima molekularne poti, vendar ne dobi avtističnega vedenja, v ljudi, ki imajo enake poti in ta vedenja kažejo," je dejal Sive.

Sive in njeni kolegi so svoje ugotovitve opisali v nedavnem članku v spletni izdaji revije Modeli in mehanizmi bolezni.

Sive se spominja, da so se nekateri njeni kolegi smejali, ko je prvič predlagala preučevanje motenj človeških možganov pri ribah, vendar je to dejansko logično izhodišče, je dejala.

Možganske motnje je težko preučevati, ker je večina simptomov vedenjskih in biološki mehanizmi teh vedenj niso dobro razumljeni, je dejala.

"Mislili smo, da ker resnično vemo tako malo, bi bilo dobro začeti z geni, ki pri ljudeh povzročajo tveganje za različne motnje v duševnem zdravju, in preučiti te različne gene v sistemu, kjer bi jih bilo mogoče zlahka preučiti," Je rekel Sive.

Ti geni so ponavadi enaki pri vrstah - ohranjeni skozi evolucijo, od rib do miši do ljudi - čeprav lahko nadzorujejo nekoliko drugačne rezultate pri vsaki vrsti.

V študiji so se Sive in njeni sodelavci osredotočili na genetsko regijo, znano kot 16p11.2.

Regija "jedro" 16p11.2 vključuje 25 genov. Tako izbrisi kot podvajanje v tej regiji so bili povezani z avtizmom, vendar ni bilo jasno, kateri od genov bi lahko dejansko povzročil simptome bolezni.

"Takrat je bilo o nekaterih od njih slutiti, a zelo malo," je dejal Sive.

Sive in njena ekipa sta začela z identifikacijo genov zebrafish, analognih človeškim genom, ki jih najdemo v tej regiji. (Pri zebrafih ti geni niso združeni v en sam genski del, ampak so razpršeni po številnih kromosomih.)

Raziskovalci so preučevali en gen naenkrat, pri čemer so vsakega utišali s kratkimi nitmi nukleinskih kislin, ki ciljajo na določen gen in preprečujejo nastajanje njegovih beljakovin.

Za 21 genov je utišanje privedlo do nenormalnega razvoja. Večina povzroča možganski primanjkljaj, vključno z nepravilnim razvojem možganov ali oči, redčenjem možganov ali napihovanjem možganskih prekatov, votlin, ki vsebujejo cerebrospinalno tekočino.

Raziskovalci so odkrili tudi nepravilnosti pri ožičenju aksonov, dolgih nevronskih projekcijah, ki prenašajo sporočila na druge nevrone, in pri preprostem vedenju rib. Rezultati kažejo, da so geni 16p11.2 zelo pomembni med razvojem možganov in pomagajo razložiti povezavo med to regijo in možganskimi motnjami.

Poleg tega so raziskovalci lahko obnovili normalen razvoj z zdravljenjem rib s človeškimi ekvivalenti potlačenih genov.

»To vam omogoča, da ugotovite, da to, kar se učite pri ribah, ustreza temu, kar ta gen počne pri ljudeh. Človeški in ribji gen sta si zelo podobna, «je dejal Sive.

Da bi ugotovili, kateri od teh genov bi lahko močno vplival na avtizem ali druge motnje, so raziskovalci določili gene, ki povzročajo nenormalen razvoj, če se njihova aktivnost zmanjša za 50 odstotkov, kar bi se zgodilo pri nekom, ki mu manjka ena kopija gen.

Raziskovalci so identificirali dva taka gena v regiji 16p11.2. Eden, imenovan kif22, kodira protein, ki sodeluje pri ločevanju kromosomov med celično delitvijo; druga, aldolaza a, je vključena v glikolizo - proces razgradnje sladkorja, da se celici ustvari energija.

Čeprav so cebrice že dolgo preučevane kot model razvoja možganov, nove raziskave MIT dodajo novo dimenzijo njihove uporabnosti, je dejal dr. Su Guo, izredni profesor farmacevtskih znanosti na Kalifornijski univerzi v San Franciscu.

"To je res lepo delo, ki kaže na pomen zebrafijev pri razkrivanju mehanizmov bolezni, povezanih s človekovimi duševnimi motnjami - v tem primeru avtizmom," je dejal Guo, ki ni sodeloval v tej študiji.

Vir: MIT