Možno zdravljenje shizofrenije cilja na receptorje NMDA

Nova zdravila za shizofrenijo bi lahko nastajala zahvaljujoč novemu razredu spojin, ki ga je razkrila raziskovalna skupina na Medicinski fakulteti Univerze Emory.

Spojine izboljšajo signalizacijo v možganskih molekulah, imenovanih NMDA receptorji, za katere verjamejo, da delujejo pri nizki ravni pri shizofreniji.

Ekipa, ki jo je vodil dr. Stephen Traynelis, profesor farmakologije, je presejala tisoče kemikalij in naletela na CIQ, ki se je izkazal za selektivno pospeševanje delovanja nekaterih receptorjev NMDA, ne da bi motil druge.

Trenutno se shizofrenija zdravi z različnimi antipsihotičnimi zdravili, ki imajo lahko različne dolgoročne neželene učinke. Ideja za zdravljenje shizofrenije s pomočjo receptorjev NMDA izhaja iz ugotovitve, da ko zdravi ljudje uživajo zdravila ketamin ali fenciklidin (PCP ali angelski prah), dejansko za kratek čas izkusijo simptome shizofrenije, vključno s halucinacijami, neorganiziranimi mislimi in sploščenimi mišicami. čustva.

"Obstaja prostor za izboljšanje terapevtskega zdravljenja shizofrenije," pravi Traynelis. "Raziskovanje alternativnih ciljev, kot je receptor NMDA, bi lahko privedlo do razširjenih možnosti zdravljenja in izboljšanih rezultatov za bolnike s shizofrenijo."

Ketamin in fenciklidin sodelujeta z NMDA receptorji. Znanstveniki so to znanje uporabili za domnevo, da bi morda potiskanje v nasprotno smer kemično povečalo in ne blokiralo receptorjev NMDA.

Upamo, da bo to lahko pomagalo pri lajšanju simptomov shizofrenije.

NMDA receptorji služijo kot vrata, ki omogočajo, da električni naboji narastejo v nevrone, ko je prisotno dovolj glutamata (nevrotransmiterja). Ti receptorji so potrebni za sprejem signalov v možganih in so povezani s čutnim zaznavanjem, spominom in učenjem.

Receptorje NMDA najdemo v različnih oblikah. Ko so sestavljeni, imajo dva dela: enega, imenovanega NR1, ki ostane enak v vseh možganih, in drugega, ki je v štirih različnih različicah (NR2A, B, C in D) različnega pomena, odvisno od območja možganov pod izpit.

Trenutno lahko le nekaj zdravil selektivno cilja na receptorje NMDA, ki vsebujejo različne podenote NR2. Traynelis in njegova ekipa so iskali kemikalije, ki bi le izboljšale delovanje oblik NR2C in NR2D. Prejšnje študije so pokazale, da lahko izboljšanje teh podskupin pomaga pri shizofreniji.

"Izboljšanje delovanja receptorjev NMDA bi lahko nadomestilo nekatere pomanjkljivosti pri bolnikih s shizofrenijo," pravi. "Ker imajo receptorji NMDA številne pomembne vloge v možganih, smo poskušali ciljati le na tiste podenote, ki naj bi izboljšale simptome pri bolnikih s shizofrenijo."

Odkrita spojina, imenovana CIQ, olajša odpiranje vrat receptorjev NMDA, čeprav ne deluje sama; še vedno potrebuje glutamat in glicin, da se vežeta na receptor NMDA, preden lahko deluje. Raziskovalci so tudi odkrili, da so deli receptorjev NR2C in NR2D NMDA, ki so občutljivi na CIQ, edinstveni od delov teh receptorjev, za katere je znano, da medsebojno delujejo z drugimi znanimi zdravili.

"Zdi se, da CIQ deluje na novem, fizično ločenem mestu na receptorju, ki bi lahko ponudilo priložnost za manipulacijo funkcije receptorja na različne načine," pravi Traynelis.

"CIQ ni zdravilo ali klinični kandidat," dodaja. »Namesto tega se začenja postopek, ki vključuje fino nastavitev strukture za izdelavo močnih, selektivnih in dobro prenašanih spojin. Kasneje jih je mogoče ovrednotiti v kliničnih preskušanjih, da bi ugotovili, ali strategija krepitve signalizacije receptorjev NMDA resnično izboljša življenje bolnikov s shizofrenijo. "

"Poleg tega bi spojine, ki izhajajo iz tega postopka optimizacije, lahko postale koristno orodje za seciranje prispevkov receptorjev NMDA k kogniciji, učenju, spominu in drugim boleznim."

Rezultati so bili objavljeni v reviji 5. oktobra 2010Nature Communications.

Vir: Univerza Emory