Odkritja celic bi lahko pomagala v boju proti demenci

Znanstveniki so ugotovili prej neodkrite spremembe, ki se pojavijo na celični ravni pri demenci in bolezni motornih nevronov. Profesor Chris Miller z King's Collegea v Londonu je s svojo ekipo preučil molekularni "oder", ki omogoča medsebojno delovanje ključnih delov telesnih celic.

Preučevali so celične komponente, ki sodelujejo v tej strukturi, imenovane mitohondriji in endoplazemski retikulum (ER). Mitohondriji proizvajajo energijo za celico, ER pa proizvaja beljakovine in shranjuje kalcij za celično signalizacijo. Skupaj tvorijo tesne strukturne povezave, ki olajšajo številne funkcije celic.

Mitohondriji od ER prejemajo kalcij, pomembno signalno molekulo znotraj živčnih celic, da lahko tvorijo energijo. Toda preveč kalcija škoduje, zato je treba pretok kalcija zelo skrbno nadzorovati.

Mitohondrije in ER so pogosto fizično povezane z beljakovinami, in ko se signal kalcija med mitohondriji in ER pokvari, lahko sproži fronto-časovno demenco, drugo najpogostejšo obliko demence, in nevrodegenerativne bolezni, kot je amiotrofična lateralna skleroza (oblika motoričnega nevrona) bolezen). Toda natančne metode, s katerimi se mitohondriji in ER povezujejo, do zdaj niso bile jasne.

Laboratorijski testi so pokazali, da se protein ER, imenovan VAPB, veže na mitohondrijski protein, imenovan PTPIP51, kar ustvarja povezovalni oder. Ko se ravni beljakovin VAPB in PTPIP51 povečajo, mitohondriji in ER tvorijo še tesnejše vezi.

V testih na mišjih celicah je ekipa ugotovila, da so višje ravni beljakovin, imenovanih TPD-43, povzročile rahljanje odra med ER in mitohondriji. To zvoni s prejšnjimi ugotovitvami, da se kopičenje TDP-43 pogosto opazi pri fronto-temporalni demenci in amiotrofični lateralni sklerozi.

Proces bolezni lahko začne tudi pri testih na glodalcih. Še več, pomen TDP-43 pri teh boleznih poudarjajo raziskave, ki kažejo, da so mutacije v genu TDP-43 odgovorne za stanje nekaterih bolnikov.

"Na molekularni ravni se pri demenci in bolezni motornih nevronov številni procesi zalomijo in ena od ugank, s katero se srečujemo, je, ali obstaja skupna pot, ki povezuje te različne procese," pravi profesor Miller.

"Naša študija kaže, da je sprostitev tega" odra "med mitohondriji in ER v celici lahko ključni proces pri nevrodegenerativnih boleznih, kot sta demenca ali bolezen motornih nevronov."

Natančneje, zdi se, da presežek TDP-43 povzroča poškodbe odra ER-mitohondrije zaradi motenj v signalnih poteh kalcija.

Skupina upa, da bodo njihova nova odkritja o TDP-43 in interakciji VAPB / PTPIP51, ki uravnava povezave ER-mitohondrije, pomagala "zagotoviti potencialno novo tarčo za razvoj novih načinov zdravljenja teh uničujočih motenj." Njihovo poročilo je objavljeno v reviji Nature Communications.

Ločeno poglobljeno študijo Alzheimerjeve bolezni in povezave ER-mitohondrije je izvedla skupina iz Columbia University Medical Center v New Yorku v New Yorku. Izvedli so laboratorijske teste, ki so pokazali, da "spremenjena komunikacija med ER in mitohondriji leži v središču Patogeneza Alzheimerjeve bolezni. "

Dodajajo, da so številne spremembe pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, kot so povišane ravni holesterola in glukoze ter spremembe na celičnih membranah, "prav tiste funkcije, ki so povezane s povezavami med ER in mitohondriji."

Te spremembe rutinsko opazimo pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Zato bi lahko komunikacija z mitohondriji ER "igrala doslej neprepoznano in ključno vlogo v patogenezi Alzheimerjeve bolezni, ki bi nam lahko pomagala bolje razumeti to uničujočo bolezen in bi lahko imela potencialne cilje za nove strategije zdravljenja."

Izvedene so bile nadaljnje raziskave družinske Alzheimerjeve bolezni. To je redka oblika bolezni, ki je ponavadi hujša in se začne zgodaj (pod 65 let). Zdi se, da je tudi med temi bolniki motena interakcija ER / mitohondriji. Zdi se, da je to vzrok za težave z motorično koordinacijo v možganskem možganskem predelu.

Druge študije so odkrile, da se tudi pri Parkinsonovi bolezni, degenerativni bolezni živčnega sistema, napačno signalizira kalcij med mitohondriji in ER. Kriv je lahko 'prevaran' protein, imenovan alfa-sinuklein.

Videli so ga v povezavah mitohondrijev / ER v celičnih vzorcih in možganskem tkivu ljudi in miši ter ugotovili, da tvori lepljive grudice, znane kot Lewyjeva telesa, ki zamašijo prizadete živčne celice.

"Verjamemo, da imajo naši rezultati daljnosežne posledice tako za naše razumevanje alfa-sinukleina kot za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni, za katere je značilno nenormalno kopičenje alfa-sinukleina," pišejo.

"To bo odprlo povsem novo pot za razvoj zdravil, ki ohranjajo te bistvene povezave."

Reference

Stoica, R. et al. Povezave ER-mitohondrije ureja interakcija VAPB-PTPIP51, moti pa jih TDP-43, povezan z ALS / FTP. Nature Communications, 3. junija 2014 doi: 10.1038 / ncomms4996

Area-Gomez, E. et al. Nadregulirana funkcija ER-membran, povezanih z mitohondrijo, pri Alzheimerjevi bolezni. Časopis EMBO, 5. novembra 2012, doi: 10.1038 / emboj.2012.202.

Guardia-Laguarta, C. et al. α-sinuklein je lokaliziran v ER-membranah, povezanih z mitohondrijo. Časopis za nevroznanost. 1. januar 2014 doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014.

Sepulveda-Falla, D. et al. Družinska Alzheimerjeva bolezen, povezana s presenilin-1, spreminja cerebelarno aktivnost in homeostazo kalcija. Časopis za klinične preiskave, Letnik 124, številka 4, 1. aprila 2014, doi: 10.1172 / JCI66407