Tau proteinski zapleti lahko napovejo mesta degeneracije možganov pri Alzheimerjevi bolezni

Slikanje možganov tau-beljakovinskih "zapletov" napoveduje lokacijo prihodnje atrofije možganov pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo leto ali več vnaprej, kaže nova študija.

V nasprotju s tem je bilo ugotovljeno, da lokacija amiloidnih "plakov", ki so že desetletja v središču raziskav in razvoja zdravil pri Alzheimerjevi bolezni, ni dovolj koristna pri napovedovanju, kako se bo bolezen razvila, ko bo bolezen napredovala. Kalifornijski center za spomin in staranje v San Franciscu.

Rezultati potrjujejo vse večje priznanje, da tau po mnenju raziskovalcev bolj neposredno kot amiloidni protein vodi degeneracijo možganov pri Alzheimerjevi bolezni.

Prav tako prikazuje potencial nedavno razvite tehnologije tau-based pozitronske emisijske tomografije (PET) za slikanje možganov, da pospeši Alzheimerjeva klinična preskušanja in izboljša individualno oskrbo bolnikov, pravijo.

"Ujemanje med širjenjem tauja in tem, kar se je zgodilo z možgani v naslednjem letu, je bilo res presenetljivo," je povedal nevrolog Gil Rabinovici, dr. Edward Fein in ugledni profesor za spomin in staranje Pearl Landrith, vodja programa za slikanje PET na Center za spomin in staranje UCSF ter višji avtor prispevka.

»Tau PET slikanje ni napovedalo le, koliko atrofije bomo videli, ampak tudi, kje se bo to zgodilo. Te napovedi so bile veliko močnejše od vsega, kar smo lahko storili z drugimi orodji za slikanje, in dodali dokazom, da je tau glavni vzrok bolezni. "

Raziskovalci Alzheimerjeve bolezni že dolgo razpravljajo o relativnem pomenu amiloidnih plakov in zapletov tau - dveh vrst napačno zvitih beljakovinskih grozdov, ki so jih opazili v postmortalnih študijah možganov pacientov, ki jih je nemški raziskovalec dr. Alois Alzheimer prvič ugotovil v začetku 20. stoletja. Že desetletja prevladuje "amiloidni tabor", kar vodi do številnih odmevnih prizadevanj za upočasnitev Alzheimerjeve bolezni z zdravili za ciljanje amiloidov, vse z razočaranimi ali mešanimi rezultati.

Številni raziskovalci zdaj ponovno preučujejo beljakovine tau, ki so jih nekoč zavrnili kot preprosto "nagrobne kamne", ki označujejo umirajoče celice, in preiskujejo, ali je tau dejansko lahko pomemben biološki dejavnik bolezni.

V nasprotju z amiloidom, ki se nabira v možganih, včasih tudi pri ljudeh brez simptomov so obdukcije bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo razkrile, da je tau koncentriran ravno tam, kjer je atrofija možganov najhujša, in na mestih, ki pomagajo razložiti razlike v simptomih bolnikov, na primer na jezikovno povezanih področjih v primerjavi s spominskimi regijami.

"Nihče ne dvomi, da ima amiloid pomembno vlogo pri Alzheimerjevi bolezni, vendar se vedno več ugotovitev tau spreminja, kako ljudje razmišljajo o tem, kaj dejansko vodi bolezen," je pojasnila dr. Renaud La Joie, podoktorska raziskovalka v Rabinovici's In Vivo Molecular Neuroimaging Lab in vodilni avtor nove študije. »Kljub temu je bilo samo ob pogledu na možgansko tkivo po smrti težko dokazati, da zapleti tau povzročajo možgansko degeneracijo in ne obratno.

"Eden ključnih ciljev naše skupine je bil razviti neinvazivna orodja za slikanje možganov, s pomočjo katerih bomo ugotovili, ali lokacija kopičenja tau v zgodnji fazi bolezni napoveduje kasnejšo degeneracijo možganov."

Kljub zgodnjim pomislekom, da je tau morda nemogoče izmeriti v živih možganih, so znanstveniki nedavno razvili injekcijsko molekulo, imenovano flortaucipir, ki jo trenutno pregleduje FDA, ki se veže na napačno zvito tau v možganih in oddaja blag radioaktivni signal, ki ga je mogoče pobrati s PET skeni.

Za študijo je La Joie prek Centra za spomin in staranje UCSF zaposlil 32 udeležencev z zgodnjo klinično fazo Alzheimerjeve bolezni, ki so vsi prejeli PET s pomočjo dveh različnih sledilnikov za merjenje ravni amiloidnih beljakovin in beljakovin tau v možganih. Udeleženci so prejeli tudi preiskave z magnetno resonanco za merjenje strukturne integritete možganov, tako na začetku študije kot tudi pri nadaljnjih obiskih eno do dve leti kasneje.

Raziskovalci so ugotovili, da so splošne ravni tau v možganih udeležencev na začetku študije napovedovale, koliko degeneracije se bo zgodilo do njihovega nadaljnjega obiska, v povprečju 15 mesecev kasneje. Vzorci nabiranja tau so po ugotovitvah študije napovedovali nadaljnjo atrofijo na istih lokacijah z več kot 40-odstotno natančnostjo. Raziskovalci so odkrili, da so osnovni pregledi amiloid-PET pravilno napovedovali le 3 odstotke prihodnje degeneracije možganov.

"Videti, da tau kopičenje napoveduje, kje bo prišlo do degeneracije, podpira našo hipotezo, da je tau ključni dejavnik nevrodegeneracije pri Alzheimerjevi bolezni," je dejala La Joie.

Pregledi PET so pokazali, da so imeli mlajši udeleženci študije višje skupne ravni tau v možganih, pa tudi močnejšo povezavo med izhodiščnim tau in poznejšo atrofijo možganov v primerjavi s starejšimi udeleženci. To nakazuje, da imajo lahko drugi dejavniki - verjetno druge nenormalne beljakovine ali žilne poškodbe - večjo vlogo pri pozno nastajajoči Alzheimerjevi bolezni, pravijo raziskovalci.

Rezultati dodajajo upanje, da bi zdravila, ki trenutno preučujejo tau, lahko bolnikom zagotovila klinične koristi z blokiranjem tega ključnega gonilnika nevrodegeneracije v bolezni. Po mnenju raziskovalcev bi zmožnost uporabe tau PET za napovedovanje poznejše degeneracije možganov lahko omogočila bolj prilagojeno oskrbo demence in pospešila tekoča klinična preskušanja.

»Ena prvih stvari, ki jih ljudje želijo vedeti, ko slišijo diagnozo Alzheimerjeve bolezni, je preprosto tisto, kar prihodnost prinaša sebi ali svojim najdražjim. Bo to dolgotrajno bledenje spomina ali hitro upadanje demence? Kako dolgo bo bolnik lahko samostojno živel? Ali bodo izgubili sposobnost govora ali samostojnega obiskovanja? To so vprašanja, na katera trenutno ne moremo odgovoriti, razen na splošno, "je dejal Rabinovici. "Zdaj nam lahko to orodje prvič omogoči, da pacientom razkrijemo, kaj lahko pričakujemo, tako da razkrijemo biološki proces, na katerem temelji njihova bolezen."

Raziskovalci pravijo, da predvidevajo tudi, da bo sposobnost napovedovanja prihodnje atrofije možganov na podlagi tau PET slikanja omogočila Alzheimerjevim kliničnim preskušanjem, da hitro ocenijo, ali lahko eksperimentalno zdravljenje spremeni posebno pot, predvideno za posameznega bolnika, kar je trenutno nemogoče zaradi široke variabilnost načina napredovanja bolezni od posameznika do posameznika.Takšna spoznanja bi lahko omogočila prilagajanje odmerkov ali prehod na drugo eksperimentalno spojino, če prvo zdravljenje ne vpliva na ravni tau ali spreminja pacientove napovedane poti možganske atrofije, pojasnjujejo.

"Tau PET bi lahko bil izjemno dragoceno orodje za natančno medicino za prihodnja klinična preskušanja," je dejal Rabinovici. "Sposobnost občutljivega sledenja kopičenja tau pri živih pacientih bi kliničnim raziskovalcem prvič omogočila iskanje zdravil, ki lahko upočasnijo ali celo preprečijo poseben vzorec možganske atrofije, predvidene za vsakega bolnika."

Študija je bila objavljena leta Znanost Translacijska medicina.

Vir: Kalifornijska univerza v San Franciscu (UCSF)

Foto: