Depresivne miši pomagajo raziskovalcem
Znanstveniki Penn State University so genetsko ustvarili miši, ki kažejo vedenjske, hormonske in nevrokemijske lastnosti, ki so podobne značilnostim človeških bolnikov z oblikami depresije, odpornimi na zdravila.
Miši, ki imajo napako v genu, naj bi bile koristne kot nov model organizma pri prizadevanjih za razvoj učinkovitejših zdravil za posebne oblike depresije. Raziskava, ki jo bo vodil Bernhard Luscher, profesor biologije v Penn Stateu, bo objavljena v reviji Biološka psihiatrija.
"Miška nam ne more povedati, ali se počuti depresivno, zato smo za merjenje vedenjskih in hormonskih sprememb ali fenotipov vrste depresije uporabili številne različne vrste testov - vključno z nekaterimi novimi, ki smo jih razvili. pri ljudeh se slabo odziva na nekatera antidepresivna zdravila, «je dejal Luscher.
"Ti kazalniki vključujejo manjše raziskovanje novih ali drugače odpornih okolij, neuspeh pobega iz zelo stresne situacije in manjše vedenje, ki išče užitke, kot je manjša prednost sladkega kot navadne vode."
Genetska napaka pri depresivnih miših moti delovanje proteina v možganih, imenovanega GABA-A receptor, ki nadzoruje odziv na nevrotransmiter gama-aminobutrijsko kislino. Znano je, da je zmanjšana funkcija teh receptorjev vpletena v anksiozne motnje, ne pa tudi v depresijo, ker trenutno razpoložljiva zdravila, ki aktivirajo receptorje GABA-A, niso učinkovita kot antidepresivi.
"V tem prispevku smo pokazali, da je ta dolgotrajna obsodba napačna," je dejal Luscher. "
Naše raziskave kažejo, da je receptor GABA-A pravzaprav pomemben del možganskega vezja, ki v depresiji ne deluje pravilno. "
Gensko okvarjene miši z pomanjkanjem receptorjev GABA-A v Luscherjevem laboratoriju so se že prej pokazale kot dober vzorčni organizem za študije tesnobe, ki se pogosto pojavi skupaj z depresijo.
"Približno 70 odstotkov ljudi, ki se zdravijo zaradi depresije, se v določenem času v življenju zdravi tudi zaradi tesnobe, zdravila, ki se pri ljudeh uporabljajo kot antidepresivi, pa ne le zmanjšujejo depresijo, ampak tudi zmanjšujejo tesnobo," je dejal Luscher.
"Ta dejstva kažejo, da je mehanizem, ki je v možganih okvarjen, podoben tako pri tesnobi kot pri depresiji."
Eden izmed zanimivih rezultatov Luscherjeve nove raziskave je, da nekatera antidepresivna zdravila popolnoma spremenijo vedenjske in hormonske simptome depresije pri miših, ki jim primanjkuje receptorjev GABA-A, in njihovo vedenje dosežejo na ravni običajnih miši "divjega tipa". Hkrati običajne miši niso imele skoraj nobene reakcije na zdravila.
"Ta rezultat se pričakuje od modela miši, ki posnema depresijo, ker se zdi, da običajni ljudje z jemanjem antidepresivov nič ne dobijo," je pojasnil Luscher. Ti poskusi kažejo, da je ta sev genetsko okvarjenih miši koristen živalski model za laboratorijske študije, ki bi lahko bil koristen za razumevanje človeške depresije.
Ena glavnih vrzeli v znanju o depresiji pri ljudeh je, da znanstveniki ne vedo, zakaj nekatera zdravila proti depresiji ne pomagajo približno 30 odstotkom bolnikov z depresijo. Ker zdravniki nimajo načina vedeti, katero zdravilo ima najboljše možnosti, da deluje za določenega pacienta, se zatekajo k poskusom enega za drugim v upanju, da bodo našli enega, ki bo deloval. Ta težava je sestavljena iz dejstva, da lahko minejo tedni, preden zdravila pokažejo kakršno koli merljivo korist.
Luscherjeva ekipa je pri miših preizkusila dve vrsti antidepresivov in ugotovila, da je eno od njih zmanjšalo simptome tesnobe, ne pa tudi depresije, medtem ko je drugo zdravilo zmanjšalo simptome tesnobe in depresije.
"Tisti, ki ni normaliziral vedenja, povezanega z depresijo, je fluoksetin - splošno ime za Prozac -, ki deluje na nevrotransmiter serotonin," je dejal Luscher. Zdravilo, ki je pri miših zmanjšalo simptome depresije in tesnobe, je desipramin, ki deluje na drug nevrotransmiter, noradrenalin. Ti rezultati so zanimivi, ker obstaja velika skupina depresivnih bolnikov, ki se na Prozac ne odzivajo dobro.
»Pri človeških bolnikih z vrsto depresije, imenovano melanholična depresija, fluoksetin / Prozac ne deluje kot antidepresiv, vendar dezipramin deluje. Te miši so nekoliko podobne tistim bolnikom, ki se ne odzivajo na Prozac, «je dejal Luscher.
Bolniki, ki se ne odzovejo na Prozac, imajo povišane serumske koncentracije hormona kortizola, ki se pri miših imenuje kortikosteron. "Naše miši so pokazale tudi nenormalne ravni kortikosterona, analogne tistim bolnikom, ki se ne odzivajo na Prozac," je dejal Luscher.
»Pri ljudeh raven kortizola korigirajo zdravila, kot je desipramin, in tako je tudi pri naših miših. Desipramin pri naših miših popravi raven kortikosterona, fluoksetin pa ne. "
Bolniki, ki se ne odzovejo na Prozac, imajo povišane serumske koncentracije hormona kortizola, ki se pri miših imenuje kortikosteron. "Naše miši so pokazale tudi nenormalne ravni kortikosterona, analogne tistim bolnikom, ki se ne odzivajo na Prozac," je dejal Luscher.
»Pri ljudeh raven kortizola korigirajo zdravila, kot je desipramin, in tako je tudi pri naših miših. Desipramin pri naših miših popravi raven kortikosterona, fluoksetin pa ne. "
»Ena od mnogih stvari, ki jih zdaj želimo raziskati, je, ali je pri nekoliko drugačnem sevu miši s pomanjkanjem receptorjev GABA-A, ki so vedenjsko normalne, vendar imajo povišano raven stresnih hormonov, tveganje za razvoj depresije, če se pojavijo dodatni stres, «je dejal Luscher.
"Prav tako želimo podrobneje razumeti, kaj se pri teh miših zgodi biokemično - da bi razumeli, na katere gene v celotnem genomu vpliva okvara tega enega gena in posledično stanje možganov, podobno depresiji."
Vir: Penn State University
