Študija miši kaže, zakaj lahko popivanje povzroči alkohol

Študija miši, ki so jo opravili znanstveniki na Medicinski fakulteti Univerze v Stanfordu, je lahko razlog za to, da prekomerno pitje poveča verjetnost alkoholizma.

Znanstveniki so ugotovili prej neznano opravilo, ki ga je pri miših opravljal encim ALDH1a1. Odkritje bi sčasoma lahko pomagalo pri razvoju zdravil, ki ugašajo željo po pitju alkohola, je dejala dr. Jun Ding, docentka za nevrokirurgijo in višja avtorica študije.

Obstoječa zdravila za zdravljenje alkoholizma so imela različne rezultate. Disulfiram (Antabuse) in podobne snovi na primer delujejo tako, da povzročajo neprijetne neželene učinke, vključno s težko sapo, slabostjo, bruhanjem in utripajočimi glavoboli, če oseba, ki jo jemlje, uživa alkohol.

"Toda ta zdravila ne zmanjšajo hrepenenja - še vedno imate močno željo po pijači," je dejal Ding.

V novi študiji, objavljeni leta Znanostso raziskovalci pokazali, da je blokiranje aktivnosti ALDH1a1 pri miših povzročilo, da se je uživanje alkohola in naklonjenost alkoholu dvignilo na raven, ki je enaka tisti, opaženi pri miših, ki so imeli več krogov ekvivalenta popivanja. Obnovitev ravni ALDH1a1 je ta učinek obrnila.

Prejšnje študije so pokazale, da so mutacije v genu za ALDH1a1 povezane z alkoholizmom, toda razlogi za to so bili po mnenju Dinga nejasni.

Ključna ugotovitev v novi študiji je, da je v nekaterih živčnih celicah, močno vpletenih v odvisnost, ALDH1a1 bistven del prej neznanega biokemijskega montažnega traku za izdelavo pomembnega nevrotransmiterja, imenovanega GABA. Nevrotransmiterji so kemikalije, ki se vežejo na receptorje na živčnih celicah in spodbujajo ali zavirajo signalno aktivnost v teh celicah.

GABA je glavni zaviralni nevrotransmiter možganov. Prej se je mislilo, da je bil GABA izdelan v možganih sesalcev samo prek drugega biokemičnega montažnega voda, ki ne vključuje ALDH1a1.

Medtem ko se GABA proizvaja v vseh možganih, so novo proizvodno linijo za proizvodnjo GABA, ki jo je identificirala Dingova skupina, opazili le v skupini živčnih celic, za katere je znano, da igrajo močno vlogo pri zasvojenosti.

Nova ugotovitev ima potencialno velik klinični pomen, ker bi lahko zdravilo, ki bi s to alternativno tekočo linijo povečalo sintezo GABA - s povečanjem ravni ALDH1a1 v možganih - potencialno lahko vzpostavilo ravnovesje v nevronskem vezju, ki ga je prekomerno uživanje alkohola brez nevarnosti vrglo iz kilterja povišanje ravni GABA drugje v možganih, je pojasnil Ding.

Drug nevrotransmiter, dopamin, napolni možgansko tako imenovano nagrajevalno vezje, ki sodeluje pri vseh vrstah zasvojenosti, od zlorabe kokaina, morfija in alkohola do kompulzivnih iger na srečo.

Nagradno vezje je mreža živčnih celic in povezav, ki vodi vedenje posameznikov tako, da ponuja prijetne občutke kot nagrado za prehranjevanje, spanje, spolne odnose in sklepanje prijateljskih odnosov. Ključne komponente tega vezja napaja dopamin.

Do nedavnega so nevroznanstveniki domnevali, da lahko vsaka vrsta živčnih celic v možganih sprosti samo en nevrotransmiter. Toda v študiji, objavljeni leta Narava leta 2012 je Ding, takrat podoktorski učenjak na medicinski šoli Harvard, in njegovi kolegi dokazali, da lahko živčne celice, ki proizvajajo dopamin, proizvajajo in sproščajo tudi druge vrste nevrotransmiterjev, vključno z GABA. Te celice ne proizvajajo le dopamina kot GABA, temveč jih hkrati sproščajo.

"Spraševali smo se, kaj GABA počne tam," je dejal Ding. "Zakaj ena živčna celica potrebuje dva nevrotransmitorja?"

Imel je tudi drugo vprašanje: "Vsi se običajno srečujemo s številnimi situacijami, ki spodbujajo nagrajevanje, ne da bi bili zasvojeni," je dejal. »Vsakič, ko objavim prispevek, moje živčne celice, ki proizvajajo dopamin, ponorejo, vendar nisem zasvojen. Zakaj ne?"

Da bi ugotovili, ali ima GABA v celicah, ki proizvajajo dopamin, nekaj skupnega z zasvojenostjo, sta Ding in njegova raziskovalna skupina sprva poskušala preučiti učinke GABA tako, da sta blokirala njegovo proizvodnjo prek običajnega tekočega traku, hkrati pa stimulirala le celice, ki proizvajajo dopamin v možganih miši. Na njihovo presenečenje te preizkušene metode niso uspele zmanjšati ravni GABA v teh celicah ali učinkov nevrotransmiterjev na bližnje spodnje živčne celice.

Nenavadno je Ding začel iskati literaturo, da bi ugotovil, ali obstajajo kakšni drugi načini, kako biološki sistemi proizvajajo GABA. Izvedel je, da se lahko v rastlinah GABA proizvaja prek biokemijskega tekočega traku, povsem ločenega od običajnega, prej znanega, ki ga uporabljajo naši možgani.

Ugotovil je, da en korak na tej alternativni poti proizvodnje GABA izvaja družina encimov, aldehid dehidrogenaz, ki so bolj znani po tem, da sodelujejo pri razgradnji alkohola.

Ding je tudi odkril, da se aldehid dehidrogenaze ne izražajo samo v jetrih, kjer se večina alkohola, ki ga pijemo, presnovi, ampak tudi v nekaterih delih možganov, ki so bili Dingu videti anatomsko enaki živčnim celicam, ki proizvajajo dopamin in napajajo nagrajevalni krog. Raziskovalna skupina je potrdila, da je bil določen družinski član pri delu v teh celicah, ki proizvajajo dopamin, ALDH1a1.

Z uporabo naprednih laboratorijskih metod za oslabitev aktivnosti ALDH1a1 pri miših so znanstveniki opazili, da se ravni GABA v živčnih celicah, ki proizvajajo dopamin, znižujejo, tako kot pri miših z normalno aktivnostjo ALDH1a1, ki so bile ponavljajoče se po zaužitju velikega alkohola - kar je ekvivalent popivanja.

Pri vedenjskih testih so miši z pomanjkanjem ALDH1a1 pokazale enako povečano naklonjenost in vnos alkohola kot sicer običajne miši. Ti učinki so bili obrnjeni z manipulacijami, ki so pri miših zvišale raven ALDH1a1.

Ding je dejal, da meni, da je lahko sočasno sproščanje GABA z dopaminom in zaviralni značaj GABA tisto, kar preprečuje vsakodnevnim prijetnim občutkom, da večina od nas postane odvisna od vedenja, ki jih povzroča.

Mutacije v ALDH1a lahko nekatere ljudi nagnijo k alkoholizmu, tako da onemogočijo to zavoro na naših strojih za nagrajevanje, je dejal.

Njegov laboratorij zdaj raziskuje, ali lahko isti molekularni mehanizmi delujejo tudi pri drugih oblikah odvisnosti.

Vir: Medicinska šola Univerze Stanford