Študija celotnega genoma ugotavlja predhodno neodkrite mutacije shizofrenije
Nova študija, objavljena v Nature Communications, kaže, da bi lahko ultra redke strukturno genetske variante igrale vlogo pri shizofreniji.
Večina genetskih raziskav o shizofreniji je skušala razumeti vlogo genov pri razvoju in dedovanju shizofrenije. Medtem ko je bilo že veliko odkritij, manjka še vedno veliko kosov.
Zdaj so znanstveniki na Medicinski fakulteti Univerze v Severni Karolini (UNC) izvedli največjo doslej celotno študijo zaporedja genoma shizofrenije, da bi dobili bolj popolno sliko o vlogi človeškega genoma pri tej bolezni.
"Naši rezultati kažejo, da ultra redke strukturne različice, ki vplivajo na meje določene strukture genoma, povečajo tveganje za shizofrenijo," je povedal starejši avtor Jin Szatkiewicz, izredni profesor na Oddelku za genetiko UNC.
"Spremembe na teh mejah lahko privedejo do disregulacije ekspresije genov in menimo, da bi lahko prihodnje mehanistične študije določile natančne funkcionalne učinke teh različic na biologijo."
Prejšnje raziskave o genetiki shizofrenije so večinoma vključevale uporabo običajnih genskih variacij, znanih kot SNP (spremembe skupnih genetskih zaporedij in vsaka, ki prizadene en sam nukleotid), redke spremembe v delu DNK, ki zagotavljajo navodila za izdelavo beljakovin, ali zelo velike strukturne spremembe (spremembe, ki vplivajo na nekaj sto tisoč nukleotidov).
Te študije dajejo posnetke genoma, saj se potencialno nanaša na shizofrenijo, vendar velik del genoma puščajo skrivnost.
V novi študiji je raziskovalna skupina pregledala celoten genom z uporabo metode, imenovane zaporedje celotnega genoma (WGS). Glavni razlog, da WGS ni bil širše uporabljen, je ta, da je zelo drag.
Za to študijo je mednarodno sodelovanje združilo sredstva iz štipendij Nacionalnega inštituta za duševno zdravje in ustrezna sredstva švedskih laboratorijev SciLife, da bi izvedli globoko zaporedje celotnega genoma pri 1165 ljudeh s shizofrenijo in 1.000 kontrolah - največja znana študija WGS o shizofreniji doslej.
Kot rezultat so bile ugotovljene prej nezaznavne mutacije v DNK, ki jih raziskovalci še nikoli niso videli pri shizofreniji.
Ugotovitve zlasti poudarjajo vlogo, ki bi jo lahko imele topološko povezane domene (TAD) (tridimenzionalna struktura genoma) pri razvoju shizofrenije. TAD so ločena območja genoma s strogimi mejami med njimi, ki preprečujejo interakcijo domen z genskim materialom v sosednjih TAD.
Premik ali razbijanje teh meja omogoča interakcije med geni in regulativnimi elementi, ki običajno ne bi vplivali.
Ko pride do teh interakcij, lahko pride do negativnih izidov pri izražanju genov, ki bi lahko povzročili prirojene okvare, nastanek raka in razvojne motnje.
Raziskovalci so odkrili, da se izjemno redke strukturne različice, ki vplivajo na meje TAD v možganih, pojavljajo bistveno pogosteje pri ljudeh s shizofrenijo kot pri tistih brez nje. Strukturne različice so velike mutacije, ki lahko vključujejo manjkajoča ali podvojena genska zaporedja ali zaporedja, ki niso v tipičnem genomu.
Ta ugotovitev kaže, da lahko napačno postavljene ali manjkajoče meje TAD prispevajo k razvoju shizofrenije, strukturne različice, ki vplivajo na TAD, pa so lahko glavni kandidati za prihodnje študije shizofrenije.
"Možna prihodnja preiskava bi bila sodelovanje s celicami, pridobljenimi iz pacientov, s temi mutacijami, ki vplivajo na TAD, in ugotavljanje, kaj točno se je zgodilo na molekularni ravni," je dejal Szatkiewicz, pomožni docent za psihiatrijo pri UNC.
"V prihodnosti bi lahko te podatke o učinkih TAD uporabili za pomoč pri razvoju zdravil ali zdravljenja z natančnimi zdravili, ki bi lahko popravila motene TAD ali prizadete genske izraze, kar bi lahko izboljšalo rezultate pacientov."
Vir: Zdravstveno varstvo Univerze v Severni Karolini
