Nove raziskave kažejo na vlogo holesterola pri Alzheimerjevi bolezni
Charles Sanders, profesor biokemije, in sodelavci z univerze Vanderbilt so nedavno določili strukturo dela beljakovin amiloidnih predhodnikov (APP) - vira amiloid-beta, ki je značilen za Alzheimerjevo bolezen.
Amiloid-beta se strdi v oligomere, ki uničujejo nevrone, kar povzroči demenco in izgubo spomina. Oligomeri amiloid-beta sčasoma tvorijo plake v možganih, kar je eno od značilnosti Alzheimerjeve bolezni, ugotavljajo raziskovalci.
"Vse, kar zmanjša proizvodnjo amiloid-beta, bi moralo pomagati pri preprečevanju ali morebiti zdravljenju Alzheimerjeve bolezni," je dejal Sanders.
Proizvodnja amiloid-beta zahteva dva "zmanjšanja" beljakovin APP, je dejal. Prvi rez z encimom beta-sekretazo ustvari protein C99, ki ga nato gama-sekretaza razreže, da sprosti amiloid-beta. Raziskovalci Vanderbilta so za določitev strukture C99 uporabili spektroskopijo jedrske magnetne resonance in elektronske paragmagnetne resonance.
Raziskovalci so povedali, da so bili presenečeni, ko so odkrili, kaj se zdi "vezavna" domena beljakovin.
Na podlagi predhodno poročanih dokazov, da holesterol spodbuja Alzheimerjevo bolezen, so sumili, da bi lahko bil holesterol vezni partner.
Raziskovalci so uporabili model membranskega sistema, imenovanega "bicele", ki ga je Sanders razvil kot podoktorski sodelavec, da bi dokazal, da C99 veže holesterol.
"Že dolgo se je mislilo, da holesterol nekako spodbuja Alzheimerjevo bolezen, vendar mehanizmi niso bili jasni," je dejal Sanders. "Vezava holesterola na APP in njegov fragment C99 je verjetno eden od načinov, zaradi katerih je bolezen verjetnejša."
Sanders in njegova ekipa predlagata, da vezava holesterola premakne APP v posebna področja celične membrane, imenovane "lipidni splavi", ki vsebujejo "klike molekul, ki se radi družijo skupaj," je dejal.
"Mislimo, da kadar APP nima holesterola, ni vseeno, v katerem delu membrane je," je dejal Sanders. "Ko pa veže (na) holesterol, ga ta pripelje do lipidnih splavov, kjer te" slabe "sekrecije čakajo, da ga posnamejo in proizvedejo amiloid-beta."
Ugotovitve kažejo na novo strategijo za zmanjšanje proizvodnje amiloid-beta, je dejal.
"Če bi lahko razvili zdravilo, ki preprečuje vezavo holesterola na APP, potem bi preprečili, da bi beljakovine šle na lipidne splave," je dejal. "Namesto tega bi jo cepila alfa-sekretaza -" dobra "sekretaza, ki je ni v splavih in ne ustvarja amiloid-beta."
Raziskana so bila zdravila, ki zavirajo beta- ali gama-sekretazo, da omejijo proizvodnjo amiloid-beta, vendar imajo toksične neželene učinke, ugotavljajo raziskovalci.
Zdravilo, ki blokira vezavo holesterola na APP, je lahko učinkovitejše pri zniževanju ravni amiloid-beta in pri preprečevanju ali zdravljenju Alzheimerjeve bolezni, ugotavljajo raziskovalci.
Vir: Univerzitetni medicinski center Vanderbilt
