Zakaj zdravila proti demenci delujejo v laboratoriju, pri ljudeh pa ne

Raziskovalci so pospešeno razvijali zdravila za upočasnitev ali preprečevanje Alzheimerjeve bolezni. In čeprav se zdi, da številne nove spojine dobro delujejo na živalskih in celičnih modelih, so v kliničnih preskušanjih na ljudeh vse propadle.

V novi študiji, objavljeni na spletu v reviji Poročila o izvornih celicah, raziskovalci podajajo zanimive namige o napakah.

V članku strokovnjaki predlagajo, zakaj nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) - ki so uspešno zdravila molekularne znake Alzheimerjeve bolezni na celičnih in živalskih modelih - sčasoma niso uspela v kliničnih študijah.

Ugotovili so, da so človeški nevroni, čeprav delujejo v nenevronskih celičnih linijah, ki se običajno uporabljajo pri farmacevtskem pregledu zdravil, odporni na ta razred zdravil.

"Rezultati naše študije so pomembni za prihodnje pristope k razvoju zdravil, ker pomenijo, da bi lahko bile presejalne in validacijske študije spojin veliko bolj zanesljive, če bi se izvajale z uporabo človeške celice, prizadete z zadevno boleznijo," je dejal Oliver Brüstle, višji -avtor študije s kolegom dr. Philippom Kochom

Alzheimerjeva bolezen je najpogostejši vzrok za demenco pri starejših ljudeh, vendar trenutno ni učinkovitih zdravil za zaustavitev, upočasnitev ali preprečevanje napredovanja bolezni.

Za Alzheimerjevo bolezen je značilno kopičenje spojin, imenovanih Aβ peptidi v možganih, in naj bi ta proces povzročal progresivno nevrodegeneracijo in demenco.

Daljši peptidi Aβ42 ponavadi agregirajo več kot krajši peptidi Aβ40, visoko razmerje med Aβ42 in Aβ40 pa se uporablja kot biomarker Alzheimerjeve bolezni.

Ugotovljeno je bilo, da nesteroidna protivnetna zdravila omejujejo predelavo Aß, kar je povzročilo zmanjšano razmerje Aß42 / 40 pri več celičnih in živalskih modelih bolezni.

Toda iz prej neznanih razlogov ta zdravila v kliničnih preskušanjih faze 2 in faze 3 niso upočasnila napredovanja bolezni.

Brüstle in Koch sta ponovno preučila to enigmo in prvič neposredno preizkusila učinkovitost nesteroidnih protivnetnih zdravil v človeških nevronih.

Uporabili so pristop induciranih izvornih celic, ki je vključeval odvzem kožnih celic bolnikom z Alzheimerjevo boleznijo, njihovo reprogramiranje v zarodku podobne matične celice in njihovo pretvorbo v nevrone.

Ti nevroni so pokazali visoka razmerja Aβ42 / Aβ40, ki se niso odzvala na terapevtsko pomembne koncentracije nesteroidnih protivnetnih zdravil.

V nasprotju s tem so se pogosto uporabljene nevronske celične linije, ki se običajno uporabljajo pri presejanju zdravil, močno odzvale in s tem napačno nakazovale učinkovitost zdravil.

"Rezultati poudarjajo pomen preskušanja spojin neposredno v pristnih človeških celicah," je povedal dr. Jerome Mertens, vodilni avtor študije.

»Do nedavnega je bilo težko pridobiti avtohtone človeške nevrone za testiranje zdravil na področju nevrodegenerativnih bolezni.

Z nedavnim napredkom tehnologije matičnih celic je od posameznih bolnikov mogoče ustvariti tako rekoč neomejeno število človeških nevronov, «pravi Brüstle.

"Upamo, da bodo naše ugotovitve spodbujale uporabo nevronov, pridobljenih iz izvornih celic, za presejanje zdravil na področju nevroloških motenj."

Vir: Cell Press