Preprečevanje celične smrti pri Alzheimerjevi bolezni
Znanstveniki upajo, da bodo razvili metodo za preprečevanje smrti živčnih celic pri Alzheimerjevi bolezni.
Skupina pod vodstvom profesorja Bernda Reifa s tehnične univerze v Münchnu v Nemčiji je podrobneje preučila beljakovine, imenovane beta-amiloidi, ki se združijo in tvorijo dolge fibrile ali zaplete, ki povzročajo smrt živčnih celic z napredovanjem bolezni.
Da bi preprečili, da bi se te beljakovine združile, so znanstveniki uporabili majhne proteine toplotnega šoka, drugo družino beljakovin, ki jih celice proizvajajo v stresnih pogojih. Te beljakovine toplotnega šoka so pokazale na testih, da se pritrdijo na deformirane beljakovine, preden se zlepijo in pomagajo obnoviti njihovo pravilno obliko.
Znanstveniki so s postopkom, imenovanim polprevodniška jedrsko magnetna resonančna spektroskopija (polprevodniški NMR), identificirali mesta v proteinih toplotnega šoka, imenovana alfa-B-kristalin, ki se vežejo na beta-amiloid. Toda ta postopek je težaven, saj alfa-B-kristalin obstaja v različnih oblikah, ki se trajno zamenjajo.
"Poleg tega ima veliko molekulsko maso," je dejal Reif. "Ti dejavniki zelo otežujejo analizo struktur."
Ker je postopek tako zahteven, je po mnenju ekipe to "prva neposredna strukturna analiza beljakovin toplotnega šoka med interakcijo s partnerskim vezi." Kljub težavam je ekipa odkrila, da beljakovine toplotnega šoka poleg tega, da beta-amiloidi preprečujejo tvorbo fibrilov, "zapečatijo" tudi obstoječe fibrile, tako da se nadaljnji beta-amiloidi ne morejo kopičiti.
Čeprav vloge, ki jo imajo ti proteini pri nevrodegenerativnih boleznih, še ni treba zavreti, se že štejejo za sredstva v novih zdravilih. To predstavlja "novo področje uporabe tega vsestranskega pomočnika," pravi ekipa. Majhni proteini toplotnega šoka so "obetaven nov pristop, ki ga je mogoče uporabiti pri zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni," menijo.
Skupina načrtuje nadaljnje raziskave na območju alfa-B-kristalina, ki veže vrste beljakovin, ki se za razliko od beta-amiloida neurejeno združijo. Njihovo delo je objavljeno v reviji Narava Strukturna molekularna biologija.
Eden izmed posebnih proteinov toplotnega šoka, imenovan protein 70 toplotnega šoka (HSP70), je bil v središču mnogih študij. Skupina z univerze Qingdao na Kitajskem je pregledala dosedanje ugotovitve. Pravijo: "HSP70 pritegne veliko pozornosti po vsem svetu, ker ima ključno vlogo pri preprečevanju nepravilnega nastanka beljakovin pri Alzheimerjevi bolezni."
Pojasnjujejo, da je HSP70 prisoten v skoraj vseh delih človeške celice, kjer ščiti beljakovine pred napačnim zlaganjem in obnavlja poškodovane beljakovine. V laboratorijskih testih možganske celice, ki so bile programirane za izdelavo dodatnega HSP70, niso pokazale nenormalnega zlaganja beta-amiloidov, ki sproži Alzheimerjevo bolezen.
Poleg tega HSP70 pomaga pri preprečevanju povečane stopnje odmiranja možganskih celic v posmrtnih tkivih posameznikov z Alzheimerjevo boleznijo. Ta povečana celična smrt je posledica kopičenja beta-amiloidov in oksidativnega stresa. Na splošno obstajata dva glavna načina, s katerimi bi lahko HSP70 uporabili za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni: z zvišanjem lastne ravni HSP70 v telesu ali z zvišanjem HSP70 z zdravili.
Strokovnjaki pišejo: »Številne študije so pokazale, da bi lahko HSP70 zaviral napredovanje Alzheimerjeve bolezni. Tako bi lahko ciljanje na HSP70 predstavljalo obetavno strategijo za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. "
Vendar je treba pred uporabo beljakovin zaradi toplotnega šoka pri pacientih premagati nekatere omejitve. Učinki dajanja HSP70 so na primer nepredvidljivi, ker ustrezen odmerek ni znan.
"Na splošno bodo potrebne nadaljnje študije za popolno razjasnitev vloge HSP70 pri Alzheimerjevi bolezni," piše raziskovalna skupina Qingdao. Ampak, "To lahko prinese upanje, da bomo sčasoma premagali Alzheimerjevo bolezen."
Strokovnjaki z univerze v Cataniji v Italiji se strinjajo. Profesor Vittorio Calabrese in sodelavci navajajo: »Kot ena najpomembnejših nevrodegenerativnih motenj je Alzheimerjeva bolezen progresivna motnja s kognitivnim in spominskim upadom, izgubo govora, osebnostnimi spremembami in izgubo sinapse.
»Ob vse bolj starajočem se prebivalstvu ZDA naj bi število bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo sredi 21. stoletja v odsotnosti učinkovitih posegov doseglo 14 milijonov. To bo neizmerno gospodarsko in osebno breme za prebivalce te države. "
Skupina dodaja, da zdaj obstajajo močni dokazi, da so dejavniki, kot je motena presnova beljakovin, osrednjega pomena za Alzheimerjevo bolezen. Prepričani so, da je dvig ravni HSP70 potencialno uspešen pristop.
Znanstveniki z univerze v New Yorku trenutno delajo na najboljših načinih testiranja zdravil za zvišanje ravni HSP70 v telesu, da bi odpravili nenormalne beta-amiloide. Poročajo, da so bili "poskusi usmerjanja nekaterih od teh proteinov toplotnega šoka do zdaj neuspešni, drugi pa so trenutno v različnih razvojnih fazah."
Prizadevanja za določitev potenciala HSP70 vključujejo vrsto laboratorijskih testov z uporabo kultur sesalcev, kvasovk ali bakterij. Skupina si prizadeva ustvariti novo metodo, ki lahko dokaže učinek HSP70 z namenom učinkovito določiti najboljšo formulacijo za klinična preskušanja na ljudeh.
Reference
Mainz, A. et al. Chaperone alfa B-kristalin uporablja različne vmesnike za zajemanje amorfnega in amiloidnega odjemalca. Narava Strukturna molekularna biologija, 12. oktobra 2015 doi: 10.1038 / nsmb.3108
Lu, R. C. et al. Proteini toplotnega šoka 70 pri Alzheimerjevi bolezni. BioMed Research International, 6. novembra 2014 doi: 10.1155 / 2014/435203
Dattilo, S. et al. Proteini toplotnega šoka in hormeza pri diagnozi in zdravljenju nevrodegenerativnih bolezni. Imuniteta in staranje. 4. november 2015 doi: 10.1186 / s12979-015-0046-8
Repalli, J. in Meruelo, D. Presejalne strategije za prepoznavanje modulatorjev HSP70 za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Oblikovanje, razvoj in terapija zdravil. 7. januarja 2015 doi: 10.2147 / DDDT.S72165
