Študija miši odkriva genetske namige na tesnobo

Raziskovalci na Univerzi v Chicagu so odkrili povezavo med stranskim produktom presnove in možgansko aktivnostjo, ki bi lahko privedla do novih načinov zdravljenja tesnobe in drugih psihiatričnih motenj.

Med testiranjem vloge gena, imenovanega Glo1, pri anksioznosti so znanstveniki odkrili nov zaviralni dejavnik v možganih: metabolični stranski produkt metilglioksal (MG). Študija, objavljena v Časopis za klinične preiskaveje ugotovil, da imajo živali z več kopijami gena Glo1 verjetnost, da bodo v laboratorijskih testih pokazale tesnobo, je povedal dr. Abraham Palmer, docent za človeško genetiko na Univerzi v Chicagu in višji avtor študije. .

"Pokazali smo, da je Glo1 vzročno povezan z anksioznim vedenjem in ne zgolj koreliran," je dejal.

Nadaljnji poskusi so pokazali, da je Glo1 z zniževanjem ravni MG povečal tesnobno vedenje. Ko so raziskovalci zavirali Glo1 ali zvišali raven MG, je to zmanjšalo vedenje tesnobe.

Leta 2005 je primerjava različnih sevov miši ugotovila povezavo med anksioznim vedenjem in Glo1, genom, ki kodira presnovni encim glioksilazo 1. Vendar pa so nadaljnje študije dvomile v povezavo in pomanjkanje očitne povezave med glioksilazo 1 in možgansko funkcijo ali vedenje nekaterih znanstvenikov po mnenju raziskovalca povzroča dvome.

"Ko ljudje odkrijejo gen, jim je vedno najbolj prijetno, ko odkrijejo nekaj, kar so že vedeli," je dejal Palmer. "Zaskrbljujoče je bilo, da je prišlo do odkritja nečesa, česar ni nihče vedel, zato se je zdelo manj verjetno, da bo dejansko pravilno."

Študija iz Palmerjevega laboratorija iz leta 2009 je pokazala, da so razlike v izražanju Glo1 med sevi miši posledica različic števila kopij, kjer se segment genoma, ki vsebuje gen, ponovi večkrat. Za preizkus te hipoteze je vodilna avtorica Margaret Distler v mišje črte vstavila dve, osem ali 10 kopij gena Glo1. Nato je izvedla eksperimente, na primer test na odprtem terenu, v katerem raziskovalci merijo, koliko časa porabi miška v središču arene v primerjavi s stenami, da zazna spremembe tesnobe.

Rezultati so potrdili, da so miši z več kopijami gena Glo1 pokazale večje vedenje, podobno tesnobi, so povedali raziskovalci.

"To je prva študija, ki je pokazala, da lahko različica številke kopije spremeni izraz in vedenje Glo1," je dejal Distler, doktor znanosti / doktor znanosti. študent na programu za medicinske znanstvenike Pritzkerjeve medicinske šole.

Nato so se raziskovalci lotili reševanja skrivnosti, kako Glo1 vpliva na vedenja, podobna tesnobi. Primarna naloga Glo1 je presnavljati in zniževati celično raven MG, odpadnega produkta glikolize. Distler je povzročil nasprotni učinek z injiciranjem MG, da bi umetno zvišal njegovo raven v možganih, in ugotovil, da zvišanje ravni MG hitro zmanjša simptome tesnobe pri miših.

»Metilglioksal je spremenil vedenje v 10 minutah po zaužitju, kar pomeni, da se hitro začne. To ne spreminja izražanja genov in nima dolgoročnih posledic, "je dejal Distler. "To je bil naš prvi preboj."

Kratek čas je nakazoval, da lahko MG neposredno vpliva na aktivnost nevronov, je dejala. MG je pokazal tudi sedativne učinke pri velikih odmerkih, kar je znak zdravil, ki aktivirajo inhibitorne receptorje GABA na nevronih, dodajajo raziskovalci. V sodelovanju z doktoratom Leigh Plant, ki je zdaj na univerzi Brandeis, so raziskovalci dokazali, da je MG aktiviral receptorje GABA-A na nevronih, prej neznanem zaviralnem mehanizmu.

"To je povsem drugačen sistem, ki veže nevronski zaviralni ton v presnovno aktivnost," je dejal Palmer. "Izkazalo se je, da je metilglioksal, ki obstaja že od nastanka glikolize, deloval tudi na te receptorje in tega ni nihče vedel."

Anksioznost se običajno zdravi z zdravili, ki aktivirajo receptorje GABA-A, kot so benzodiazepini in barbiturati, ki so nagnjeni k zlorabam in nevarnim stranskim učinkom. Raziskovalci so teoretizirali, da bi lahko ciljanje na interakcijo Glo1 / MG zagotovilo bolj selektivno strategijo za zmanjšanje tesnobe s subtilnim vplivom na zaviralni tonus.

"Sredstva za receptorje GABA-A, ki že obstajajo, imajo veliko stranskih učinkov, na primer sedacijo in hipotermijo, pa tudi veliko odgovornost za zlorabo," je dejal Distler. »Možno je, da bo jemanje zaviralca Glo1 povečalo le ravni MG do določenega maksimuma. Glede na to, da aktivirate sistem, ki je že vzpostavljen, ne samo, da metilglioksal ali kakšno drugo sredstvo za receptorje GABA-A pretakate skozi možgane, bi lahko imeli več specifičnosti. "

Predhodni poskusi z zaviralcem majhnih molekul Glo1 so podprli teorijo. Injekcije zaviralca, ki jih je John Termini razvil z raziskovalnega inštituta Beckman iz mesta Hope, so zmanjšale simptome, podobne tesnobi pri miših.

"To je drugačen način za doseganje teh receptorjev GABA-A," je dejal Palmer. "Moramo še ugotoviti, ali je to boljši način za to, zagotovo pa je drugače in nam daje edinstven napad na ta sistem in potencialne prednosti, ki jih moramo še oceniti."

Takšno zdravilo je lahko koristno tudi pri zdravljenju epilepsije in motenj spanja, kjer so zdravila GABA-A pokazala uspeh, je dodal.

Medtem ko terapevtski potencial še ni določen, raziskava z dodajanjem vedenjskih in celičnih dokazov odpravlja meglo okoli vloge Glo1 pri tesnobi.

"Čudovito je, da smo začeli z raziskovalnimi, odprtimi genetskimi študijami na miših in zdaj smo vstopili v neko novo temeljno fiziologijo, ki je prej nihče ni cenil ali sestavil," je dejal Palmer. "Zdaj začenjamo nabirati nekaj sadov iz teh vrst genetskih študij, da obogatimo naše razumevanje bolj klasičnih vidikov biologije."

Vir: Medicinski center Univerze v Chicagu