Boljša antipsihotična zdravila so lahko na obzorju
Čeprav so antipsihotična zdravila pomagala mnogim ljudem s shizofrenijo, bipolarno motnjo in motnjami avtizemskega spektra, imajo zdravila pogosto hude neželene učinke zaradi njihove interakcije z več desetimi možganskimi receptorji.
V novi študiji so raziskovalci na Medicinski fakulteti Univerze v Severni Karolini (UNC) in Kalifornijski univerzi v San Franciscu (UCSF) rešili prvo kristalno strukturo dopaminskega receptorja 2 (DRD2) z visoko ločljivostjo, vezano na antipsihotik. drog risperidon, kar je povzročilo težko pričakovano orodje za razvijalce drog, psihiatre in nevroznanstvenike.
Ugotovitev bo znanstvenikom omogočila selektivno aktiviranje DRD2 in s tem potencialno zmanjšala veliko število resnih neželenih učinkov antipsihotičnih zdravil, kot so povečanje telesne mase, tesnoba, omotica, hude prebavne težave, vznemirjenost, nehoteno gibanje mišic in mnogi drugi.
"Če želimo ustvariti boljša zdravila, moramo najprej videti, kako izgleda receptor D2 v podrobnostih z visoko ločljivostjo, ko je tesno vezan na zdravilo," je povedal dr. Bryan L. Roth, dr. Michael Hooker, ugledni profesor za proteinsko terapijo in translacijsko proteomiko na Medicinski fakulteti UNC. "Zdaj imamo strukturo in jo preučujemo, da bi našli nove spojine, za katere upamo, da lahko pomagajo milijonom ljudi, ki potrebujejo boljše zdravljenje."
Približno 30 odstotkov zdravil na trgu aktivira receptorje, povezane z G-proteini, na celičnih površinah in sprožijo kemične signale znotraj celic, da dosežejo svoje terapevtske učinke.
Pri antipsihotičnih zdravilih je en učinek blaženje psihotičnih simptomov, povezanih s shizofrenijo, bipolarno motnjo in številnimi drugimi psihiatričnimi boleznimi.
Na žalost, ker znanstveniki niso razumeli strukturnih razlik med različnimi vrstami receptorjev v možganih, večine zdravil ni mogoče razviti za ciljanje samo na eno vrsto receptorjev. Namesto tega sodelujejo ne samo z DRD2, temveč z nešteto drugimi dopaminimi, serotoninskimi, histaminskimi in alfa adrenergičnimi receptorji, kar vodi do resnih neželenih učinkov.
V 30 letih je bil DRD2 podvržen obsežni študiji, vendar do zdaj raziskovalci niso imeli strukture z visoko ločljivostjo DRD2, pritrjene na spojino. Risperidon je pogosto predpisano antipsihotično zdravilo, odobreno za uporabo pri shizofreniji, bipolarni motnji in motnjah avtističnega spektra. Risperidon je tudi eno redkih "netipičnih" antipsihotikov, odobrenih za uporabo pri otrocih.
"S to strukturo visoke ločljivosti v roki predvidevamo odkritje spojin, ki medsebojno delujejo z DRD2 na posebne načine, pomembne za večje terapevtske ukrepe in manj stranskih učinkov," je dejal Roth.
Raziskovalci tradicionalno preučujejo kemično strukturo beljakovin s tehniko, imenovano rentgenska kristalografija. Z različnimi metodami inducirajo, da se beljakovine kondenzirajo v tesno zapakirano kristalno mrežo, nato na kristal sprožijo rentgenske žarke in na koncu izračunajo strukturo beljakovin iz nastalih difrakcijskih vzorcev.
Vendar doseči, da protein DRD2 kristalizira, hkrati pa je vezan na zdravilo, je že desetletja nemogoče, ker so receptorji razvpito spremenljivi proteini - majhni, krhki in običajno v gibanju, saj se vežejo na spojine.
Za premagovanje tehničnih izzivov je raziskovalna skupina v nekaj letih izvedla vrsto mukotrpnih študij, s katerimi je DRD2 nagovorila, da je kristaliziral, medtem ko je bil tesno vezan na risperidon.
Ko so dobili sliko visoke ločljivosti, so lahko videli, da se risperidon na povsem nepričakovan način veže na DRD2. Nadaljnje računsko modeliranje, ki so ga izvedli raziskovalci UCSF, je pokazalo, da je način vezave risperidona nepredvidljiv. Odkrili so prej neviden žep na receptorju, ki bi ga lahko usmerili v ustvarjanje bolj selektivnih zdravil.
"Zdaj, ko lahko vidimo strukturne razlike med podobnimi receptorji, kot sta receptor za dopamin D4 in DRD2, si lahko zamislimo nove metode za ustvarjanje spojin, ki se na DRD2 vežejo le brez interakcije z desetinami drugih možganskih receptorjev." je dejal dr. Daniel Wacker, soodpisnik študije. "Prav takšne informacije potrebujemo za ustvarjanje varnejših in učinkovitejših zdravil."
Nova spoznanja so objavljena v reviji Narava.
Vir: Zdravstveno varstvo Univerze v Severni Karolini
