Študija sadne muhe sondira vlogo beljakovin pri agresivni demenci

Odkriti so bili novi mehanizmi pri razvoju agresivne oblike demence, imenovane frontotemporalna demenca. To je tretja najpogostejša oblika zgodnje demence, ki se pogosto začne v 50-ih letih bolnika.

"Frontotemporal" se nanaša na dva možganska režnja, ki se pri tej vrsti demence poškodujeta. Čelni možgani možganov za čelom nadzorujejo vedenje, čustva in jezik. Časovni rež na obeh straneh možganov nadzoruje naše razumevanje besed.

Frontotemporalna demenca nastane, ko živčne celice v enem ali katerem koli od teh možganskih režnjev odmrejo in pride do sprememb na njihovih povezovalnih poteh. Možgansko tkivo v čelnem in časovnem režnju se sčasoma skrči.

Zaradi tega so prizadete jezikovne sposobnosti ter se spreminjajo osebnost in vedenje, zato lahko bolnik v socialnih situacijah postane preveč oviran.

V nasprotju z Alzheimerjevo boleznijo posamezniki z zgodnjo fazo frontotemporalne demence ponavadi nimajo težav z vsakodnevnim spominom ali z vizualnimi veščinami, kot je ocenjevanje razdalje med predmeti.

Skupina, ki jo je vodil dr. Sean Sweeney z Univerze York v Združenem kraljestvu, je sodelovala z raziskovalci na Medicinski fakulteti Univerze v Massachusettsu in Univerzi v Portoriku. Skupaj sta preučila, kako lahko na povezave med sinapsami vplivajo spremembe v beljakovini z imenom CHMP2B, podenoti celičnih strojev, imenovani endosomski sortirni kompleksi, potrebni za transport (ESCRT).

V laboratorijskih testih o učinkih CHMP2B na Drosophila, vrsta sadne muhe, so odkrili mehanizme, zaradi katerih so sinapse prerasle.

Že prej je bilo znano, da vključeni signali vplivajo na imunske reakcije, prej pa ni bilo videti, da bi vplivali na rast sinapse. Opažena je bila tudi spremenjena funkcija endosoma. To pomeni, da se material v celicah ne razgradi pravilno.

"Te ugotovitve osvetljujejo dogodke, ki se pojavljajo v nevronih, ko se demenca uveljavi," je dejal dr. Sweeney. "Bolj ko vemo o korakih, ki se pojavijo pri napredovanju bolezni, več možnosti imamo za posredovanje s potencialnimi terapijami."

Raziskava je bila objavljena v Ljubljani Časopis za celično biologijo. Ti podatki kažejo na okvarjeno delovanje endosoma, saj ustvarjajo pomanjkljivo "regulacijo sinaptične rasti med nevrodegenerativnimi procesi", poročajo.

Soavtor dr. Ryan West je dejal: "Upamo, da to delo pomaga pri ločevanju zapletenih molekularnih procesov, ki se pojavljajo v nevronih, in ugotovi, kako se lahko ti pojavijo narobe pri nevrodegenerativnih boleznih, kot je frontotemporalna demenca."

Skupina upa, da bi bili novi koraki v napredovanju bolezni, ki so bili tukaj opredeljeni, lahko usmerjeni v zdravila, da bi zaustavili upad kognitivnih sposobnosti.

V komentarju dela je dr. Clare Walton iz Alzheimerjeve družbe dejala: "O temeljnih vzrokih frontotemporalne demence vemo manj kot nekatere druge vrste demence, zato so takšne raziskave ključni korak k razvoju zdravljenja tega stanja. Potrebne bodo nadaljnje raziskave, da se ugotovi, ali ima ta mehanizem podobno vlogo pri ljudeh. "

V uvodniku o študiji dr. Ben Short z univerze Rockefeller v New Yorku v New Yorku navaja, da sinaptično rast spodbujajo okvare v endosomski funkciji, kar povzroči nevrodegeneracijo.

"Mutacije v genu, ki kodira podenoto ESCRT-III CHMP2B, so povezane s frontotemporalno demenco," piše. »Poleg tega se na endosomih kopiči protein, imenovan POSH. Odstranitev POSH iz muh drozofile je obnovila sinaptično rast na normalno raven. "

Ugotovitve so bile potrjene v študijah na sesalcih, kjer je kopičenje POSH v nevronih povzročilo sinaptično razrast. "Iste poti bi lahko spodbujale tudi nevrodegeneracijo," zaključuje.

Ugotovljen je bil tudi nadaljnji protein, ki lahko vpliva na razvoj frontotemporalne demence. Imenuje se RAB8 in ima vlogo pri uravnavanju gibanja materiala vzdolž celičnih membran.

Sadne muhe, ki nimajo beljakovin RAB8, so bile uporabljene za raziskovanje vloge pomanjkanja RAB8. Kot je bilo napovedano, je povzročilo prekomerno rast povezav med nevroni. Zato se zdaj misli, da RAB8 sodeluje pri uravnavanju rasti nevronov, ki so poškodovani pri frontotemporalni demenci, in da lahko zdravljenje za povečanje RAB8 upočasni to vrsto nevrodegeneracije.

Zdaj želi Sweeney identificirati dodatne gene, ki sodelujejo v procesu, znova z uporabo svojih modelov plodove muhe frontotemporalne demence.

Verjamejo, da so geni pri frontotemporalni demenci zelo pomembni, saj v družinah teče pogosteje kot druge oblike demence.

Približno tretjina bolnikov ima v družinski anamnezi demenco, približno 10 do 15 odstotkov pa jih ima močno družinsko anamnezo, pri čemer je prizadetih več bližnjih sorodnikov v različnih generacijah.

Otroci ali bratje in sestre nekoga z eno od mutacij, za katero je znano, da povzroča frontotemporalno demenco, imajo 50-odstotno tveganje, da bi nosili enak defektni gen in bi jim lahko koristila posebna služba za testiranje genov.

Referenca

Ryan, J.H. et al. Rab8, POSH in TAK1 uravnavajo sinaptično rast v Drosophila modelu frontotemporalne demence. Časopis za celično biologijo, 23. marca 2015 doi: 10.1083 / jcb.201404066