Študija lahko odpre nove poti za zdravila ALS

Raziskovalci na Medicinski fakulteti Univerze v Severni Karolini (UNC) so ugotovili strukturo toksičnih kep beljakovin, za katere menijo, da so pomembne pri amiotrofični lateralni sklerozi (ALS), znani tudi kot bolezen Lou Gehrig, smrtno nevrodegenerativno stanje.

Ugotovitve nove študije bi lahko bili po mnenju raziskovalcev ključni korak k razvoju zdravil, da bi ustavili nastanek grud in zaustavili napredovanje bolezni.

Zdravila za ALS in druge nevrodegenerativne bolezni se znanstvenikom že dolgo izmikajo, predvsem zato, ker njihovi vzroki niso znani.

»Ena največjih ugank v zdravstvu je, kako se spoprijeti z nevrodegenerativnimi boleznimi. Za razliko od mnogih vrst raka in drugih stanj trenutno nimamo vzvoda proti tem nevrodegenerativnim boleznim, «je povedal višji avtor študije dr. Nikolay Dokholyan, ugledni profesor biokemije in biofizike Michael Hooker na UNC.

"Ta študija je velik preboj, ker osvetljuje izvor smrti motornih nevronov in bi lahko bila zelo pomembna za odkrivanje zdravil."

Bolniki z ALS trpijo zaradi postopne paralize in zgodnje smrti zaradi izgube motoričnih nevronov, ki so ključnega pomena za gibanje, govorjenje, požiranje in dihanje.

Študija se osredotoča na podskupino primerov ALS - ocenjenih od enega do dveh odstotkov -, ki so povezani z variacijami beljakovin, znanih kot SOD1. Vendar pa se je izkazalo, da tudi pri bolnikih brez mutacij gena SOD1 ta protein tvori potencialno strupene kepe.

Raziskovalci so odkrili, da beljakovine tvorijo začasne grude treh, znane kot "trimer", in da so te grudice sposobne ubiti celice, podobne motornim nevronom, vzgojene v laboratoriju.

"To je pomemben korak, ker nihče ni natančno vedel, kakšne toksične interakcije so za smrtjo motoričnih nevronov pri bolnikih z ALS," je povedala dr. Elizabeth Proctor, podiplomska študentka v Dokholyanovem laboratoriju v času študije in prvi avtor prispevka.

"Ker vemo, kako izgledajo ti trimeri, lahko poskusimo oblikovati zdravila, ki bi jim preprečila nastanek, ali jih ločiti, preden lahko naredijo škodo," je dejala. "Zelo smo navdušeni nad možnostmi."

Raziskovalci so na SOD1 postavili nič, potem ko so bile genetske mutacije, ki vplivajo na beljakovine, povezane z ALS v zgodnjih devetdesetih letih. Toda natančno določeno obliko agregiranih beljakovin, ki so odgovorne za ubijanje nevronov, je bilo težko prepoznati in številne grude, ki naj bi bile strupene, se razgradijo skoraj takoj, ko nastanejo, zaradi česar jih je zelo težko preučevati, so opozorili raziskovalci.

"Menijo, da je del tega, zaradi česar so tako strupeni, njihova nestabilnost," je dejal Proctor, ki je zdaj podoktorski raziskovalec na Massachusetts Institute of Technology. "Zaradi njihove nestabilne narave so bolj reaktivni na dele celice, na katere ne bi smeli vplivati."

Do zdaj raziskovalci niso vedeli, kako so videti te bežne kepe ali kako lahko vplivajo na celice.

Da bi razkrili skrivnost, je raziskovalna skupina uporabila kombinacijo računskega modeliranja in poskusov v živih celicah.

Proctor je dve leti razvijal algoritem po meri za določitev strukture trimerjev, kar je bil vidik študije, ki jo je Dokholyan poimenoval "izjemna turneja". Opisal je to kot podobno kartiranju strukture kroglice preje, potem ko je vzel delčke le njegove najbolj zunanje plasti in nato ugotovil, kako se med seboj prilegajo.

Ko je bila struktura vzpostavljena, je skupina še nekaj let razvijala metode za testiranje učinkov trimerjev na celice, podobne motoričnim nevronom, gojene v laboratoriju. Rezultati so bili jasni: proteini SOD1, ki so bili tesno povezani v trimere, so bili smrtonosni za celice, podobne motoričnim nevronom, medtem ko ne-strnjeni proteini SOD1 po mnenju raziskovalcev niso.

Raziskovalci nameravajo nadalje raziskati "lepilo", ki drži trimerje skupaj, da bi našli zdravila, ki bi jih lahko razbila ali preprečila njihovo tvorbo.

Poleg tega bi te ugotovitve lahko pomagale osvetliti druge nevrodegenerativne bolezni, kot sta Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen, so opozorili raziskovalci.

"Med nevrodegenerativnimi boleznimi je veliko podobnosti," je dejal Dokholyan. "Zdi se, da to, kar smo našli tukaj, potrjuje tisto, kar je že znano o Alzheimerjevi bolezni, in če bomo lahko ugotovili več o tem, kaj se tukaj dogaja, bi lahko odprli okvir za razumevanje korenin drugih nevrodegenerativnih bolezni."

Študija, financirana z nepovratnimi sredstvi Nacionalnega inštituta za zdravje, je bila objavljena leta Zbornik Nacionalne akademije znanosti.

Vir: Zdravstveno varstvo Univerze v Severni Karolini