V študiji miši so plošče, povezane z Alzheimerjevo boleznijo, skoraj izbrisane
Po mnenju raziskovalcev so spojine amiloidni beta ali A-beta peptidi; peptidi so beljakovine, vendar krajše dolžine.
Ko se A-beta peptidi kopičijo v prekomernih količinah v možganih, lahko tvorijo plake, ki so značilnost Alzheimerjeve bolezni.
»Te miši so vzor za najbolj agresivno obliko Alzheimerjeve bolezni in proizvajajo največjo količino A-beta peptidov. To 90-odstotno znižanje je največji padec ravni A-beta, o katerem so doslej poročali z zdravljenjem živalskih modelov z drogami ali genskimi manipulacijami, «je povedal dr. Sung Ok Yoon, izredni profesor molekularne in celične biokemije v državi Ohio. Univerza in vodilni avtor študije.
V študiji je bilo ključno za zmanjšanje A-beta peptidov izločanje encima, imenovanega jnk3.
Ta encim stimulira beljakovine, ki proizvajajo A-beta peptide, kar kaže na to, da ko so aktivnosti jnk3 visoke, se proizvodnja A-beta peptidov poveča, kar poveča možnosti za njihovo kopičenje in nastanek v plakih.
Jnk3 je encim, ki spreminja svoje ciljne beljakovine in spreminja njihove lastnosti. Amiloidni predhodni protein (APP), ki proizvaja A-beta peptide, je bil že znan kot spremenjen v možganih Alzheimerjeve bolezni. Yoon in njeni sodelavci so tudi ugotovili, da jnk3 spreminja APP, kar vodi do stimulacije proizvodnje A-beta peptidov.
Medtem ko Alzheimerjeva bolezen prizadene več kot 5 milijonov Američanov, njen vzrok ostaja neznan. Čeprav znanstveniki še niso ugotovili, ali A-beta peptidi, prisotni v plakih, povzročajo Alzheimerjevo bolezen ali nastanejo kot posledica bolezni, so plošče povezane s postopnim upadom kognitivnih sposobnosti.
V tej študiji so Yoon in njeni sodelavci gensko izbrisali jnk3 pri miših, ki so nosile mutacije pri bolnikih z zgodnjo alzheimerjevo boleznijo.
V šestih mesecih se je proizvodnja A-beta peptidov zmanjšala za 90 odstotkov, pri teh miših pa po 12 mesecih 70-odstotno zmanjšanje.
Ko so raziskovalci ugotovili, da je odstranjevanje jnk3 dramatično znižanih A-beta peptidov, so tudi pri miših iskali učinke na kognitivno funkcijo po 12 mesecih.
Ugotovili so, da se je kognitivna funkcija bistveno izboljšala in dosegla 80 odstotkov normalne vrednosti, medtem ko je bila kognitivna funkcija pri miših z vzorci bolezni 40 odstotkov normalne.
Število možganskih celic ali nevronov pri miših Alzheimerjeve bolezni se je povečalo tudi z izbrisom jnk3 in je pri normalnih miših doseglo 86 odstotkov vrednosti, medtem ko je bilo število nevronov pri miših Alzheimerjevega modela le 74 odstotkov.
Znanstveniki so tudi preučili, ali so se vzorci izražanja RNK v mišjih možganih spremenili, ko je bil jnk3 izbrisan. Ta vzorec znanstvenikom pove, ali se celice obnašajo po pričakovanjih, so pojasnili raziskovalci, ki so ocenili, da so rezultati veliko presenečenje. Ekspresija genov, ki so potrebni za proizvodnjo ali sintezo novih beljakovin, se je v možganih Alzheimerjevega modela bistveno zmanjšala v primerjavi z običajnimi mišjimi možgani.
»Veliko nevronov je zaustavilo proizvodnjo beljakovin. In ko smo izbrisali jnk3, se je celotna proizvodnja beljakovin v nevronih zelo približala normalni ravni, «je dejal Yoon.
Po mnenju raziskovalne skupine so poskusi v kulturah nevronov pokazali tudi, da A-beta peptidi izklopijo nastajanje novih beljakovin z aktiviranjem drugega encima, imenovanega AMP kinaza (AMPK). AMPK se običajno aktivira, ko celice izstradajo hranila, na primer tik pred obrokom. Iz tega razloga je AMPK priljubljena tarča pri boleznih, povezanih z uporabo glukoze in maščob v telesu za presnovo, kot je diabetes tipa 2, so pojasnili raziskovalci.
Raziskovalci so ugotovili, da je AMPK, ko se enkrat aktivira, sčasoma utišal zaporedje kemičnih reakcij, imenovano pot mTOR, ki nadzoruje novo sintezo beljakovin v različnih vrstah celic. Ta pojav sproži stresni odziv v endoplazmatskem retikulumu (ER), ki je stroj za sintezo beljakovin, prisoten v vsaki posamezni celici.
"Zanimivo je, da je bilo že objavljeno, da lahko, ko se povzroči stres ER, to lahko aktivira jnk3," je dejal Yoon.
To je vodilo raziskovalko in njene sodelavce, da so predlagali model za opis njihove hipoteze. Neprekinjena aktivacija jnk3 s stresom ER omogoča začetek škodljivega cikla in ta cikel se sčasoma okrepi, je dejala in pojasnila, da še neznan fiziološki problem povečuje aktivnost jnk3, kar vodi do začetne proizvodnje A-beta peptidov iz APP.
Ti peptidi stimulirajo encim AMPK, ki blokira nastajanje novih beljakovin po poti mTOR. Zmanjšana proizvodnja beljakovin vodi v stres ER, kar povečuje aktivnosti jnk3. Kot na začetku povečane aktivnosti jnk3 vodijo k proizvodnji več A-beta, ki ciklu doda "večji pritisk", je pojasnil Yoon.
»Torej, okoli in okoli in okoli gre vse močneje. Ti rezultati kažejo, da je jnk3 ključ, ki ohranja cikel, «je dejala.
Za preizkus hipoteze so raziskovalci zdravili živa mišična mišična tkiva z enim zdravilom, ki blokira pot mTOR, ali drugim zdravilom, ki povzroča stres ER. Obe terapiji sta dramatično povečali proizvodnjo A-beta peptida v devetih urah, vendar šele, ko je bil prisoten jnk3, je dejala. Pri preučevanju človeških podatkov so raziskovalci ugotovili, da je možgansko tkivo Alzheimerjeve bolezni pokazalo vidno povečanje ER stresa.
Čeprav manjkajoča povezava ostaja - patološko stanje, ki v prvi vrsti povzroča stres - je Yoon dejal, da demonstracija, da A-beta peptidi blokirajo novo proizvodnjo beljakovin, razkriva nove načine razmišljanja o zdravljenju Alzheimerjeve bolezni.
"Dejstvo, da smo ugotovili, da Alzheimerjeva bolezen močno vpliva na sintezo beljakovin, nam odpira vrata, da preizkusimo različna zdravila, ki so že razvita za druge kronične progresivne bolezni, ki delijo to skupnost prizadete proizvodnje beljakovin," je dejal Yoon.
Yoon upa tudi, da bo preizkusil, ali bi lahko zaviralci jnk3 z majhnimi molekulami potencialno izboljšali kognitivno funkcijo pri miših z Alzheimerjevo boleznijo.
Raziskava je objavljena v reviji Nevron.
Vir: Ohio State University
