Stoletna droga, prikazana za kratkoročno izboljšanje simptomov avtizma

Majhno, randomizirano klinično preskušanje je odkrilo stoletje staro zdravilo, imenovano suramin, ki je kratkoročno izboljšalo glavne simptome avtizma.

Raziskovalci na Medicinski fakulteti Univerze v Kaliforniji v San Diegu pravijo, da je bilo zdravilo prvotno razvito za zdravljenje afriške spalne bolezni in slepote, ki so jo povzročili paraziti v začetku 20. stoletja.

Prvi avtor Robert K. Naviaux, dr.med., Profesor medicine, pediatrije in patologije na Medicinski fakulteti UC San Diego in njegovi kolegi so izvedli novo dvojno slepo, s placebom nadzorovano študijo varnosti, v kateri je sodelovalo 10 dečkov, starih od 5 do 14 let let, vsi z diagnozo motnje spektra avtizma (ASD).

ASD zajema skupino razvojnih motenj, za katere so pogosto značilne komunikacijske in jezikovne težave, ponavljajoče se vedenje in nezmožnost druženja. Centri za nadzor in preprečevanje bolezni ocenjujejo, da se ASD pojavlja pri 1 od 68 otrok, pri 4-krat pogostejših pogojih pa je to pri dečkih kot pri deklicah.

ASD nima nobenega znanega vzroka, lahko pa vključuje genetske težave in okoljske dejavnike, kot so virusne okužbe, onesnaževala ali zapleti med nosečnostjo. Eden od ciljev študije je bil preizkus hipoteze o celični nevarnosti kot možne teorije povezovanja, ki prispeva k razvoju ASD.

V študiji, objavljeni v Anali klinične in translacijske nevrologijeje pet od 10 dečkov dobilo enkratno, intravensko infuzijo suramina. Preostalih pet fantov je prejelo placebo.

Preskušanje je sledilo predhodnemu testiranju na mišjem modelu avtizma, pri katerem je en odmerek suramina začasno obrnil simptome nevrološke motnje.

Rezultati pri ljudeh so bili enako opazni, čeprav je bil namen preskusa v bistvu preizkusiti osnovno teorijo raziskovalcev o združujočem vzroku za avtizem in oceniti varnost suramina.

Trenutno suramin ni odobreno zdravljenje ASD. Pravzaprav ni odobrenih zdravil za zdravljenje glavnih simptomov ASD.

Vseh pet dečkov, ki so prejeli infuzijo suramina, je pokazalo izboljšave v jezikovnem in socialnem vedenju, omejeno ali ponavljajoče se vedenje in veščine spopadanja.

Ocena izboljšav je temeljila na opazovalnih pregledih in intervjujih z uporabo standardiziranih testov in vprašalnikov, kot so Diagram diagnostičnega opazovanja avtizma, 2. izdaja (ADOS-2), Testiranje besednega zakladnika za izražanje z eno besedo (EOWPWT), Kontrolni seznam nepravilnega vedenja (ABC) , kontrolni seznam za oceno zdravljenja avtizma (ATEC), vprašalnik za ponavljajoče se vedenje (RBQ) in vprašalnik o kliničnem globalnem vtisu (CGI).

Da bi zmanjšali napačno razlago naravnih vsakodnevnih sprememb simptomov, so bili starši pozvani, da simptom označijo kot spremenjenega v 6-tedenski CGI le, če simptom traja vsaj en teden. Raziskovalci so ugotovili, da so se rezultati ADOS-2 v šestih tednih v skupini, ki je prejemala suramin, izboljšali, v skupini s placebom pa ne.

Natančneje, rezultati ADOS-2 so se v skupini s suramini izboljšali za -1,6 točke, pri placebu pa se niso spremenili. Otroci, ki imajo pri ADOS-2 rezultat 6 ali manj, imajo lahko blažje simptome, vendar ne izpolnjujejo več formalnih diagnostičnih meril za ASD.

Ocena 7 do 8 pomeni, da je otrok v spektru avtizma. Nine in več otroka uvršča med avtiste.

Zdravljenje s suraminom je bilo povezano tudi z izboljšanjem meritev ABC, ATEC in CGI, ne pa tudi RBQ. Po besedah ​​avtorjev so se najbolj spreminjala vedenja socialna komunikacija in igra, govor in jezik, umirjenost in osredotočenost, ponavljajoče se vedenje in veščine spoprijemanja.

Sodelujoče družine so poročale tudi o ugodnostih med otroki, ki so prejemali suramin. "Pri sinu smo po suraminu opazili izboljšave, ki jih še nismo videli," je dejal starš 14-letnika, ki v 12 letih ni izgovoril popolnega stavka.

»V eni uri po infuziji je začel bolj stikati z zdravnikom in medicinskimi sestrami v sobi. Včasih je bila nova mirnost, včasih pa tudi več čustev. Začel se je zanimati za igranje skrivalnic s 16-letnim bratom. Začel je vaditi ustvarjanje novih zvokov po hiši. Začel je bolj iskati svojega očeta.

»Vsako novo zdravljenje preizkušamo že več kot 10 let. Nič se ni približalo vsem spremembam v jeziku in družbeni interakciji ter novim zanimanjem, ki smo jih videli po suraminu. Videli smo, da je naš sin v samo šestih tednih napredoval skoraj tri leta v razvoju. «

Naviaux, ki je so-direktor Centra za mitohondrijske in presnovne bolezni na UC San Diego, meni, da ASD - in številna druga kronična stanja, vključno s sindromom kronične utrujenosti in nekaterimi avtoimunskimi motnjami - povzročajo presnovne disfunkcije ali motena komunikacija med celicami v možgani, črevesje in imunski sistem.

Natančneje, to disfunkcijo povzroča nenormalno vztrajanje odziva na nevarnost celic (CDR), naravna in univerzalna celična reakcija na poškodbe ali stres.

"Namen CDR je pomagati zaščititi celico in pospešiti postopek zdravljenja," je dejal Naviaux, tako da je v bistvu povzročil, da celica strdi membrane, preneha interakcijo s sosedi in se umakne v sebi, dokler nevarnost ne mine.

"Toda včasih se CDR zatakne," je dejal Naviaux.

»To preprečuje dokončanje naravnega cikla zdravljenja in lahko trajno spremeni način odzivanja celice na svet. Ko se to zgodi, se celice obnašajo, kot da so še vedno poškodovane ali v neposredni nevarnosti, čeprav je prvotni vzrok poškodbe ali grožnje minil. "

Na molekularni ravni se spremeni celična homeostaza ali ravnotežje, kar ustvarja nenormalen celični odziv, ki vodi v kronično bolezen. "Ko se to zgodi v zgodnjem otrokovem razvoju," je dejal Naviaux, "povzroča avtizem in številne druge kronične otroške motnje."

Suramin deluje tako, da zavira signalno funkcijo adenozin trifosfata (ATP), nukleotida ali majhne molekule, ki jo tvorijo celični mitohondriji in se sprosti iz celice kot nevarni signal. Ko je CDR aktiviran, je učinek zunajceličnega ATP podoben opozorilni sireni, ki se nikoli ne ustavi.

Po besedah ​​Naviauxa suramin zavira vezavo ATP in podobnih molekul na ključne purinergične receptorje. Utiša sireno, "kar pomeni, da je celična vojna končana, da je nevarnost minila in da se celice lahko vrnejo na" mirnodobna "delovna mesta, kot je normalen nevrološki razvoj, rast in zdravljenje."

"Obstajajo dokazi, zbrani v zadnjih 10 do 15 letih, da lahko otroci z ASD izkazujejo oksidativni stres, kar je rezultat odziva na celično nevarnost," je dejala Pat Levitt, doktorica znanosti, Simms / Mannova katedra za razvojno nevrogenetiko pri otrocih Bolnišnica Los Angeles in WM Keck Provost profesor nevrogenetike na Medicinski fakulteti Keck Univerze v Južni Kaliforniji.

"To lahko vpliva na to, kako dobro delujejo nevroni in vezja," je dejal. "Zakaj bi to povzročalo težave nekaterim vezjem, ki posredujejo pri določenem vedenju, na primer socialni komunikaciji, ni jasno, vendar je zato pomembno razumevanje, kako genetsko tveganje in okoljski dejavniki povečujejo tveganje za motnje avtizmskega spektra."

Levitt ni sodeloval v študiji.

»V študiji smo imeli štiri neverbalne otroke,« je dejal Naviaux, »dva 6-letnika in dva 14-letnika. Šestletnik in 14-letnik, ki sta prejela suramin, sta prva stavka v življenju povedala približno en teden po enkratni infuziji suramina. To se ni zgodilo pri nobenem otroku, ki je prejel placebo. "

Poleg tega je Naviaux dejal, "da so se v času, ko so bili otroci na suraminu, koristi od vseh njihovih običajnih terapij in obogatitvenih programov dramatično povečale.

Ko je suramin odstranil ovire za razvoj, so koristi od govorne terapije, delovne terapije, uporabljene vedenjske analize in celo igranja iger z drugimi otroki med počitnicami v šoli naraščale. Suramin je bil sinergičen z drugimi načini zdravljenja. "

Naviaux in sodelavci ne verjamejo, da je CDR vzrok za ASD, temveč precipitirajoči dejavnik, ki se kombinira z drugimi elementi, kot so genetika ali toksini v okolju. In suramin na tej stopnji ni končni odgovor.

Za razliko od zdravljenja afriške spalne bolezni, ki vključuje večkratne, večje odmerke suramina v določenem časovnem obdobju in pogosto povzroči številne neželene učinke, od slabosti in driske do nizkega krvnega tlaka in težav z ledvicami, so raziskovalci dejali, da je enkraten, majhen odmerek suramina, uporabljenega v preskušanju ASD, ni povzročil nobenih resnih neželenih učinkov razen mimoidočega kožnega izpuščaja.

Toda terapevtska korist suramina je bila začasna: izboljšave kognitivnih funkcij in vedenja zdravljenih dečkov so dosegle vrh in nato postopoma izzvenele po nekaj tednih, ko je enkratni odmerek suramina popustil.

Naviaux meni, da je primarna ugotovitev preskušanja ta, da kaže pot naprej, da je treba suramin testirati v večjih, bolj raznolikih skupinah oseb z ASD.

"To delo je novo in tovrstno klinično preskušanje je drago," je dejal. »Za večjo študijo nismo imeli dovolj sredstev. In tudi s sredstvi, ki smo jih lahko zbrali, smo morali za dokončanje sojenja vzeti 500.000 USD dolga. "

Večja in daljša preskušanja bi vključevala večkratne odmerke suramina v daljšem časovnem obdobju, kar bi raziskovalcem omogočilo, da določijo, ali se izboljšave nadaljujejo ali se pojavijo občasni neželeni učinki, ko je število udeležencev večje.

Andrew W. Zimmerman, dr.med., Klinični profesor pediatrije in nevrologije v Memorialnem medicinskem centru UMass, ki ni sodeloval v preskusu suraminov, vendar izvaja podobne raziskave, je rezultate študije opisal kot "zelo spodbudne za področje avtizma, ne samo za pozitivne učinke suramina na otroke, ki so prejeli zdravilo, pa tudi za potrditev pomembnega "odziva na nevarnost celic".

»Kot poudarjajo avtorji, so pri ASD našli veliko genetskih različic, a le malo jih je privedlo do posebnih načinov zdravljenja. CDR vključuje številne presnovne poti, na katere lahko vplivajo številne genske mutacije ali okoljski dejavniki, ki imajo epigenetski učinek - zunaj genov samih. "

Uprava za prehrano in zdravila v ZDA ni odobrila suramina za kakršno koli terapevtsko uporabo. Ni na voljo v prodaji.

Naviaux je opozoril, da bi nova preskušanja lahko dokazala, da suramin ni učinkovito zdravljenje ASD. Njegove koristi se lahko dolgoročno izkažejo za preveč omejene, ali pa se lahko pojavi nesprejemljivo varnostno vprašanje.

Toda "četudi sam suramin ni najboljše antipurinergično zdravilo za avtizem, so naše študije pomagale utreti sled razvoju novih antipurinergičnih zdravil, ki bi bila morda še boljša," je dejal Naviaux. »Pred našim delom nihče ni vedel, da so nepravilnosti purinergičnega signaliziranja del avtizma. Zdaj to počnemo in nova zdravila je mogoče razvijati racionalno in sistematično. "

Levitt pri USC se je strinjal. »Pilotna študija suramina je premajhna, da bi lahko prišla do konkretnih zaključkov o zdravljenju, ni pa dvoma, da pilotna študija poroča o pozitivnih rezultatih za vseh pet otrok, ki so prejeli zdravilo.

Ugotovitve so močna utemeljitev za razvoj večje študije, ki lahko poglobi funkcionalne izboljšave pri otrocih. "

Vir: Kalifornijska univerza - San Diego / EurekAlert

Foto: